最近刷屏的抗癌神药T-Dxd（DS-），因其ASCO大会更新的治疗HER2低表达乳腺癌的优效性数据而备受
今日，戈沙妥珠单抗（曾用名：戈沙妥组单抗）的上市申请获得中国国家药监局（NMPA）批准，此次获批的适应症为：治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。这是全球首款获批的TROP2ADC药物。
这是两则非常令人激动的消息！
然而，哌柏西利联合来曲唑一线治疗HR阳性HER2阴性乳腺癌的3期临床研究中未能显著提高总生存期（OS），未免有些遗憾。
乳腺癌的治疗经历了从群体到分类，由个体到精准的过程，抗HER2药物的出现是乳腺癌治疗中一个里程碑式的事件。按照相关激素受体等的表达水平分类，乳腺癌可以分为Luminal型乳腺癌（包括LuminalA型与LuminalB型）、HER-2（ERBB2）型乳腺癌、三阴性乳腺癌。
不同分子分型的乳腺癌有着不同的标准治疗方案。
乳腺癌分子分型
不可否认的是，不论ADC药物还是CDK4/6抑制剂，都大幅提升了乳腺癌患者生存率。
ADC药物重磅发力
T-Dxd改写HER2低表达乳腺癌患者命运
大约55-60%的乳腺癌存在HER2低表达，根据HR状态进行分层，其中80%为luminal型，15-20%者为TNBC。目前对于HRE2低表达者的预后价值尚存争议，有研究表明无论是早期还是晚期的HER2低表达者，其预后均较差。
此次ASCO大会上公布的DESTINY-Breast04研究数据意味着ADC类药物T-DXd突破了HER2低表达乳腺癌治疗瓶颈，为患者带来了新的治疗选择。
DESTINY-Breast04是一项随机、开放标签III期临床，共入组HER2低表达晚期乳腺癌化疗失败患者例，按2∶1的比例随机分为两组：T-Dxd（DS-，n=）、化疗组（TPC，n=），其中HR+例（DS-组例、TPC组例）、HR-63例。
HR+队列：与TPC相比，DS-将患者疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51，95%CI：0.40-0.64；Plt;0.），DS-组和TPC组的中位PFS分别为10.1个月和5.4个月，中位OS分别为23.9个月和17.5个月，客观缓解率（ORR）分别为52.6%和16.3%，中位缓解持续时间分别为10.7个月和6.8个月。
全体患者：与TPC相比，DS-将患者疾病进展或死亡风险降低50%（HR=0.50，95%CI：0.40-0.63；Plt;0.），DS-组和TPC组的中位PFS分别为9.9个月和5.1个月，中位OS分别为23.4个月和16.8个月。
HR-队列：与TPC相比，DS-将患者疾病进展或死亡风险降低54%（HR=0.46，95%CI：0.24-0.89），两组中位PFS分别为8.5个月和1.9个月，中位OS分别为18.2个月和8.3个月。
在安全性方面，52.6%的DS组和67.4%组的TPC患者发生≥3级（G）的治疗相关不良事件（TEAEs）。其中DS组中最常见的AE为中性粒细胞减少(13.7%)、贫血(8.1%)和疲乏(7.5%)；TPC组的相应发生率为40.7%、4.7%和4.7%。
综上，DESTINY-Breast04结果显示，与标准治疗相比，无论HR状态如何，患者的PFS和OS均有统计学显著和临床意义显著的获益，且总体安全可控。
这一里程碑式的突破意味着T-Dxd或将为约一半乳腺癌患者带来全新治疗模式！
首款TROP-2ADC治疗HR+/HER2-或三阴性乳腺癌疗效显著
戈沙妥珠单抗是一款靶向TROP-2的新型、首创的抗体偶联药物（ADC），活性药物成分为sacituzumabgovitecan，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）的代谢活性产物SN-38偶联而成。
戈沙妥珠单抗能够通过与TROP-2蛋白相结合，将化疗药物伊利替康的活性代谢物递送到癌细胞内部。此外，该药专门有一个可与有效载荷相连的可水解接头，这种独特的设计保证了其在Trop-2表达细胞和邻近微环境中的有效活性。
此前，戈沙妥珠单抗治疗转移性TNBC的2b期临床研究EVER--以38.8%的ORR达到其主要终点，所得结果与全球3期ASCENT研究显示的结果一致，且显示在中国人群中具有相似的疗效。
TROPiCS-02是一项随机、多中心的III期临床研究，该研究入组名既往已接受内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和2至4线化疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，并随机分配到戈沙妥珠单抗与医生选择的化疗方案。
与医生选择的化疗相比，戈沙妥珠单抗组的无进展生存期（PFS）有统计学意义的改善，中位PFS为5.5vs4.0个月（HR=0.66，95%CI：0.53-0.83；P=0.）。
OS结果尚未成熟，两组现有中位OS结果分别为13.9vs12.3个月（HR=0.84，95%CI：0.67-1.06；P=0.14）；ORR分别为57%vs38%（P=0.03）。
在安全性方面，SG组和TPC组中分别有74%和60%患者发生≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）；其中中性粒细胞减少（51%vs39%）和腹泻（10%vs1%）最为常见。
ADC药物取得重大突破，给患者带来了更多的选择！
CDK4/6抑制剂疗效显著
哌柏西利联合来曲唑一线治疗HR+/HER2-乳腺癌PFS延长一年！
虽然OS未获得统计学差异，但PFS却比对照组延长超12个月，哌柏西利联合来曲唑一线治疗HR+/HER2-乳腺癌的PALOMA-2研究数据同样振奋人心。
PALOMA-2是一项随机、双盲、III期临床研究，证实了相较安慰剂（PBO）+来曲唑（LET），哌柏西利（PAL）+LET一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌能显著改善PFS（中位PFS：27.6个月vs14.5个月；HR=0.56，95%CI：0.46-0.69；P＜0.0）。
数据截止时（年11月15日），中位随访时间为90个月，哌柏西利组和安慰剂组分别共有43例（10%）和5例（2%）患者仍在治疗中。
在例可随访的患者中，哌柏西利组和安慰剂组的中位OS分别为53.9个月（95％CI：49.8-60.8）和51.2个月（95％CI：43.7-58.9）。
排除两组无法进行随访的患者后的敏感度分析显示，哌柏西利组的中位OS为51.6个月（95％CI：46.9-57.1），安慰剂组的中位OS为44.6个月（95％CI：37.0-52.3）。
在无病间隔（DFI）＞12个月的患者中，PAL+LET组和PBO+LET组的中位OS分别为66.3（95％CI：52.1-79.7）（n=）和47.4个月（95％CI：37.7-57.0）（n=93）。
CDK4/6抑制剂的问世改变了HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌治疗格局。据报道，CDK4/6抑制剂在HR阳性HER2阴性ABC的二线治疗中均提示显著临床获益。哌柏西利、阿贝西利和ribociclib在晚期一线的III期临床研究中显著延长了患者的无进展生存。
国内外已上市的CDK4/6抑制剂
我们期待ADC药物和CDK4/6抑制剂将会惠及更广泛的人群！目前国内有多项HER2-ADC药物和CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌的临床试验正在开展，无论是HER2阳性还是低表达、还是HR+/HER2-、还是三阴性乳腺癌，都有相应的临床研究，患者可报名咨询。
