血液净化在毒蕈中毒中的应用 [复制链接]

一、定义及流行病学特征

*蕈又称*蘑菇、*菌、*茸等,全世界已知的*蕈有百余种,目前在我国已发现80余种,能威胁人类生命的有20余种。*蕈中*是我国最常见的植物性中*性疾病,根据我国突发公共卫生事件管理信息系统统计显示,~年全国共报告*蕈中*事件44起,累计报告中*病例为例,死亡病例为例。其中*蕈中*事件的发生有明显的季节性和地域性,6~9月为高发期,云南、广西、四川、贵州为高发省份。通过监测报告发现的*蕈种类有22种,其中导致*蕈中*事件数、中*人数和死亡人数最多的为伞菌目鹅膏菌科鹅膏菌属的致命白*伞、*鹅膏菌、角鳞灰鹅膏菌等6种*蕈。鹅膏菌*素对人的致死剂量为0.1mg/kg,摄入5~7mg鹅膏菌*素足以引起严重后果,病死率高。

二、病因和中*机制

1.病因

误将野生*蕈当作可食用蕈是中*的主要原因,其他引起中*的原因还包括餐馆或商家出售的野生食用菌混杂了不适宜食用的蕈类,食用者一次食用过多的蕈类而引起肠胃不适应,以及加工方式不当(如没有完全煮透)等。家庭是*蕈中*的主要发生场所。

2.中*机制

*蕈中所含的*素种类繁多,每种*素的*理学机制存在差异,且至今仍未能全部明确。研究表明,*蕈中*素的*理学机制常涉及如下几方面:①抑制RNA聚合酶的作用素可通过抑制机体的RNA聚合酶活性,使DNA转录成RNA的过程受限,影响机体正常蛋白质的合成,最终引起细胞合成停止及凋亡,这是引起肝脏受损的主要机制。②氧自由基蕈中*早期出现血浆及肾脏过氧化脂质增高,但肾脏呈现为Na+-K+-ATP酶活性、超氧化物歧化酶活性、过氧化氢酶活性降低,表明氧自由基可能参与致肾脏损伤的过程。③某些*素可对谷氨酸脱羧酶、?-氨基丁酸转氨酶产生抑制作用,还有的*素可抑制乙醛脱氢酶导致乙醛积聚中*,甚至有的*素可在体内刺激?-氨基丁酸受体,从而作用于相应的靶器官发挥*理学作用。

以鹅膏菌*素为例,按其氨基酸的组成和结构分为鹅膏*肽、*笔*肽和*伞素3类,其中起主要作用的是鹅膏*肽。鹅膏*肽能溶于水,相对分子质量约为,化学性质稳定,耐高温和酸碱,可导致以肝脏、肾脏为主的多器官功能衰竭。鹅膏*肽经胃肠道吸收后通过血液循环很快进入肝细胞,选择性抑制mRNA聚合酶Ⅱ,阻断mRNA合成,又可对RNA聚合酶产生抑制作用,致使rRNA、tRNA形成受阻,最终造成肝细胞凋亡、坏死。鹅膏*肽与聚合酶解离后,被排进胆汁中,随胆汁流入小肠中,在小肠处再次被吸收,从而形成肠肝循环,如此反复对肝脏造成损害。鹅膏*肽对肾脏的*理学机制主要包括氧自由基的损伤;破坏肾小管;通过与肾脏近曲小管上皮细胞RNA多聚酶相结合,mRNAtRNArRNA合成受阻,导致细胞变性、坏死,临床中出现急性肾损伤。*笔*肽为双环七肽,*性比鹅膏*肽弱,*素作用较快,也以肝脏*性作用最为显著。*素侵入肝细胞后特异性地与肝细胞内的F-action微丝蛋白紧密结合,使G-action与F-action之间的平衡被破坏,F-action-*肽复合体被大量合成,从而破坏细胞的骨架结构,引起细胞膜通透性的改变,使得细胞出现水肿、渗漏。*伞素是一类由7个氨基酸脱水缩合后组成的具有独特空间结构的单环七肽,其发病机理与*笔*肽类似。

三、临床特征

因*蕈*素种类繁多、*理学机制及*素作用的靶器官各异,中*患者的临床表现也多种多样。常以某一系统损伤症状为主,同时可伴有其他系统损害的症状。根据其主要特点,常分为以下几类

1.胃肠炎型

以胃肠道症状为主,一般潜伏期为0.5~6h,轻者可有剧烈恶心、呕吐、腹痛、腹泻,较重者常因剧烈的呕吐和腹泻引起脱水及电解质紊乱,致血容量不足、血压下降,甚至休克,单纯胃肠炎型患者一般预后较好。多由含胃肠道刺激*素的*菌所致,如*粉褐菌、毛头乳菇、白乳菇等。

2.神经精神型

以副交感神经兴奋为主要症状,潜伏期短,除呕吐、腹泻等消化道症状外,还可出现流涎、大汗、面色苍白、流泪、瞳孔缩小、对光反射消失、心率减慢、血压下降,严重时可见呼吸困难、急性肺水肿等*蕈碱中*症状,有时可出现谵妄、幻觉等症状,可因呼吸衰竭或循环衰竭而死亡。有些患者以精神症状为主,可出现幻视、幻听幻觉、忧虑、焦躁或狂笑、行动不稳、精神错乱、意识障碍、昏迷,亦可伴有瞳孔散大、心动过速、血压升高、体温上升等交感神经兴奋症状,此时临床判断较为困难。*蝇鹅膏菌、*光盖伞、*蝇口蘑等中*属于此型

3.中*性溶血型

该型潜伏期较长,多为6~12h,*疸发生在胃肠炎症状之后,同时可见横纹肌溶解、血红蛋白尿、急性贫血、肝脾肿大等,并可引起急性肾脏损害和(或)继发性肝脏损害,严重时可引起死亡。鹿花菌、褐鹿花菌等可引起此型中*。

4.中*性肝炎型

在各种*蕈中*中最为严重,该型患者病程长,病情重,易发生多器官功能衰竭,病死率为50%-90%。常见于白鹅膏菌、褐鳞小伞、肉褐鳞小伞等中*。大多数患者可见以下典型表现:①潜伏期:15-30h,一般无任何症状。②胃肠炎期:可有呕吐、腹泻,但多不严重,常在1d内自愈。③假愈期:患者多无症状,或感乏力、食欲欠佳等,此时肝脏损害已经开始。轻度中*患者的肝损害不严重,可由此进入恢复期。④内脏损害期:出现肝、脑、心、肾等器官损害,以肝脏损害最为严重。可有*胆、转氨酶升高、肝肿大、出血倾向等表现,血中肌酐、尿素氮迅速升高。⑤精神症状期:部分患者呈烦躁不安或淡漠嗜睡,甚至昏迷惊,可因休克或消化道大出血、中*性心肌炎、中*性脑病、呼吸循环中枢抑制、肾功能衰竭、肝昏迷等多种原因而死亡。⑥恢复期:经过积极治疗的病例一般在2~3周后进入恢复期,各项症状、体征逐渐消失而痊愈。

四、传统治疗

1.阻止*物吸收

对于意识清楚的患者,可用手指刺激咽部引起呕吐和(或)行彻底洗胃处理,但对昏迷患者进行洗胃时应注意气道保护及生命体征监测。吐泻剧烈者可不必洗胃,建议应用活性炭以吸附*素,大剂量活性炭(1~2g/kg)有助于打破肠肝循环

2.支持治疗

支持治疗是*蕈中*治疗的主要内容。昏迷患者应注意保持气道通畅,必要时建立人工气道。维持患者生命体征平稳是进一步治疗的前提。治疗各型*蕈中*的胃肠炎期应积极输液,纠正脱水、酸中*

及电解质紊乱。有精神症状或惊厥者应予以镇静或抗惊厥治疗,并可试用脱水剂。

3.药物治疗

(1)含*蕈碱的*蕈中*有副交感神经兴奋症状,可给予阿托品皮下或静脉注射,每次剂量为0.5-1.0mg,15min/次,直至瞳孔扩大、对光反射迟钝、心率增加至90次/min以上,即出现轻度阿托品化时,方可停药,严重者可反复给药。阿托品尚可用于缓解腹痛、吐泻等胃肠道症状,对中*性心肌炎所致的房室传导阻滞亦有作用。但如伴有交感神经症状者,阿托品则应慎用。

(2)考虑为潜伏期比较长的肝*型*蕈中*时,应在早期应用含巯基的解*药,常用的药物如下:①二巯基丁二酸-钠(Na-DMS):将0.5~1g药品稀释后行静脉注射,每6小时一次,首次剂量加倍,症状缓解后改为每日注射2次,5~7d为1个疗程。②二巯基丙磺酸钠:抽取5%溶液5mL行肌肉注射,每6小时注射一次,症状缓解后改为每日注射2次,5~7d为1个疗程。③大剂量益肝灵(水飞蓟宾)和青霉素可保护肝脏。乙酰半胱氨酸和西咪替丁可尝试应用,但没有临床依据。肝功能衰竭的治疗主要应用保肝药物,可输注新鲜冰冻血浆等。经上述治疗无好转则应进行人工肝甚至肝移植的治疗。血液灌流或血液滤过效果尚不确定。

(3)溶血性*蕈中*及其他重症中*病例,特别是有中*性心肌炎、中*性脑炎、严重的肝损害及有出血倾向的病例皆可应用肾上腺皮质激素,有溶血表现者除给予肾上腺皮质激素外,还应碱化尿液,注意保护肾脏功能

五、血液净化治疗

1.血液净化技术在*蕈中*中的治疗原理

血液净化在治疗*蕈中*中的作用主要包括:①清除进入人体内的*素,从而减轻对组织、器官的进一步损害。②*蕈中*常导致肝脏、肾脏等多脏器功能不全,血液净化治疗可起到对衰竭脏器的替代、支

持作用。③纠正电解质、酸碱平衡紊乱,清除代谢产物,稳定机体内环境。④重症*蕈中*,如中*性肝炎患者,肝细胞凋亡坏死后机体会分泌TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8等炎症介质,引起全身炎症反应综合征,而血液净化具有清除炎症介质的作用,可减轻重症*蕈中*所导致的全身炎症反应。

2.血液净化技术在*蕈中*中的治疗地位

*蕈中所包含的*素多种多样、*性强弱各异,加之*素对肝肾等机体重要新陈代谢器官化自身对*素的清除能力,因此,想要研制出针对多种*素有效的解*剂非常困难。考虑*蕈中*无特效的解*剂,而血液净化治疗具有清除体内*物、清扫炎症介质、纠正内环境紊乱等重要作用,是*蕈中*尤其是重症患者的主要治疗手段。目前,关于血液净化在*蕈中*患者中的应用研究较多,但对于各种血液净化方式治疗效果,学者报道不一。普遍认为在*蕈中*早期,血液净化重在清除血液*素水平防治器官功能损害;而在中*的中后期,血液净化则重在针对并发症的治疗。

1.血液净化牧术在*蕈中*中的治疗方式选泽

(1)血液透析素常为中分子物质,如鹅膏菌*素的相对分子质量约为,而血液透析一般只对相对分子质量小于的溶质具有清除效果,因此,血液透析对于消除鹅膏菌*素几乎无效,但对*蕈中*后肾功能衰竭所产生的小分子物质可通过弥散作用快速、有效地清除,且可纠正水、电解质及酸碱失衡。目前研究认为单纯血液透析治疗对于改善患者预后无明显效果,包括血液透析在内的序贯性血液净

化方式对于*蕈中*患者才是有益的。

(2)CRRT:CRRT可以缓慢、持久地清除机体*素、炎症介质,维持内环境平衡,同时有助于维持血流动力学稳定,在*蕈中*患者的救治中越来越受到重视。虽然目前大多研究认为CRRT对于*蕈中*的*物清除效果不明显,但CRRT在中*性肝炎型患者中具有优势,可清除肝细胞凋亡坏死后分泌的炎症介质,减轻全身炎症反应综合征,终止疾病进一步恶化导致的多器官功能衰竭。关于CRRT持续时间方向的研究各学者报道不一。多数研究为序贯应用CVVH联合HP或PE治疗*蕈中*,很少单独应用。CRRT对中*较重、合并多器官衰竭、SIRS、存在严重内环境紊乱的患者的治疗仍有着不可替代的地位。

(3)血液灌流(HP):HP在治疗重症*蕈中*中有着重要作用。大部分*素人血后易与体内的蛋白质结合形成中、大分子量的复合物,而HP可以吸附并清除相对分子质量在~的水溶性及脂溶性*物。目前主张对*蕈中*患者应尽早行HP治疗,但灌流器易出现饱和现象,且HP对MODS治疗效果不佳,因此,国内学者普遍认为HP联合其他血液净化方式的治疗效果更佳。一方面,血液灌流能有效清除*物;另一方面,通过血液透析或CRRT等其他血液净化方式能排出机体代谢产物,纠正水电解质紊乱,两组起到优势互补作用。但国外学者研究认为,血液灌流联合血液透析对*蕈中*24h内有定效果,超过24h后则意义不大。

(4)血浆置换(PE):考虑PE能有效清除血液中与血浆蛋白结合的*物、炎症介质及内源性*素,是治疗*蕈中*的重要血液净化方法之一。目前,研究普遍认为PE能有效清除*蕈*素,吴邦富等人甚至认为除血浆置换外的其他血液净化方式可能无法有效清除*素。此外,PE还能暂时替代肝脏部分功能,有利于肝细胞再生及肝功能恢复。有研究认为,用保守联合血浆置换治疗的*蕈中*患者的病死率较单纯保守治疗患者明显下降。虽然血浆置换在病程的任一阶段的使用中均有效果,但在中*36h内应用血浆置换效果最好,一般而言,两次血浆置换基本能彻底清除血中*素

(5)分子吸附再循环系统(MARS):MARS是一种新的人工肝脏支持系统,它能通过特殊的膜和血清白蛋白有效地选择性清除患者血液中的水溶性、与白蛋白结合的*素和物质。它不但能有效清除*素,还能通过结合自由铜(在自由基的产生过程中起重要作用)减少自由基产生,阻止病情向多器官功能衰竭转变。MARS系统既具备血浆置换清除*素的特点,又具备透析和连续滤过的特点,对水、电解质及酸碱平衡有一定的调节作用,对血流动力学的影响较小,而且无血浆使用的不良反应。目前研究认为,MARS是治疗*蕈中*致肝功能衰竭的最佳血液净化方式,能使部分肝功能衰竭患者得到恢复,以帮助需要行肝移植的患者度过肝移植等待期,但MARS费用较高。一般认为每次行MARS的治疗时间需持续6~8h比较合适。

对于轻、中度*蕈中*,如单纯胃肠炎型患者,血液净化可能并不是必需的治疗手段,对症支持治疗同样能使患者获得痊愈。对于重度*蕈中*患者,建议早期实施血液净化治疗,但究竟采取何种血液净化方式尚存在争议,通常认为采取可以优势互补的序贯性血液净化方式对改善患者的预后有重要意义。目前，运用较多的方式有血液灌流联合血液透析或连续性血液滤过、血浆置换联合血液透析或连续性血液滤过。近年来,研究认为单纯MARS运用于*蕈中*致肝功能衰竭患者能起到良好的效果。考虑到不同的血液净化方式各有优点、缺点,在临床应用时,更应该结合患者病情、*素特性,合理选择,做到“个体化”原则,使血液净化在治疗*蕈中*中发挥最大的作用。