作者：王天红，李映桃作者单位：广医院
血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是罕见的血液科致死性疾病，围生期更为罕见。临床常表现为三联征（微血管性溶血性贫血、进行性血小板减少、神经系统异常）或五联征（三联征加发热及肾脏损害）。TTP发病机制不清，可能为遗传性血管性血友病因子裂解酶缺失，或妊娠期血管性血友病因子裂解酶分泌增加所致。妊娠为其发作的独立诱因，母儿预后不良，围生期规范使用血浆置换、血浆输注等综合治疗，适时终止妊娠，可改善预后。
紫癜，血栓性血小板减少性；妊娠并发症，血液；血浆置换；血管性血友病因子裂解酶
血栓性血小板减少性紫癜（thromboticthrombocytopenicpurpura，TTP）是罕见的致死性疾病，以微血管病性溶血性贫血和血小板减少为特征。TTP具有发病急、病情重、进展快、漏诊率高和病死率高等特点，病因不清，偶可发生在妊娠晚期和产后早期。近年来，使用血浆置换（plasmaexchange，PE）和血浆输注（plasmainfusion，PI）治疗，TTP生存率从不足10%提升到接近80%。现对妊娠合并TTP的病因和发病机制，妊娠与TTP的相互影响，TTP的诊断、鉴别诊断、治疗和产前咨询等进行综述。
1、病因和发病机制
年Moschcowitz首次提出TTP，病因和发病机制尚不清楚。最近研究表明，血管性血友病因子裂解酶ADAMTS13活性随妊娠生理或不同的病理状态而不同。ADAMTS13是具有凝血酶敏感蛋白结构的去整合素域和金属蛋白酶域蛋白家族中的一员，基因定位于染色体9q34，主要由肝细胞合成。ADAMTS13存在于血浆和内皮细胞表面，可裂解血管性血友病因子（vonWillebrandfactor，vWF）单体-之间的肽键，防止其形成多聚体。ADAMTS13的血浆浓度约为1mg/L。在正常人群中，ADAMTS13的活性在79%～%之间。国外学者检测不同人群ADAMTS13活性：非妊娠妇女%，健康妊娠妇女71%，HELLP综合征患者31%，TTP患者＜5%。年研究者发现，因ADAMTS13基因突变或ADAMTS13自体抗体的产生致ADAMTS13缺失是TTP发病的关键因素。
TTP分为原发性（先天性）和继发性（获得性），原发性是因先天性ADAMTS13基因突变致ADAMTS13缺失所致，而继发性可能与感染、药物、免疫、妊娠、肿瘤等因素有关，引起ADAMTS13自体抗体的产生，ADAMTS13活性下降所致。Camilleri等研究17例先天性TTP患者，其中妊娠相关性TTP6例，其ADAMTS13的抗原滴定度高于儿童期TTP患者。研究认为，受伤的血管内皮释放的超大型vWF在微血管内血栓形成过程中充当强有力的血小板多聚体。ADAMTS13缺乏或不足会抑制vWF的裂解，血小板组成透明微血栓不仅会引起血小板的消耗性减少，继发出血，而且沉积后造成微血管狭窄，影响红细胞的顺利通过，致使红细胞变形、损伤甚至破裂发生微血管病性溶血性贫血；微血管的狭窄造成全身的组织器官缺血性功能障碍，首发器官为脑、心、肾脏和胎盘，形成以血小板减少和微血管血栓性溶血性贫血为特征、主要表现为乳酸脱氢酶（LDH）浓度增高和外周血红细胞碎片的综合征。妊娠妇女因胎盘绒毛血管微血栓形成造成胎盘梗死，常发生流产、死胎和死产。
2、妊娠与TTP的相互影响
TTP好发于女性，人群发病率约为11/。虽然TTP不是妊娠特发性疾病，孕产妇发生率可能不到1/，但目前认为妊娠是诱发TTP的因素之一。妊娠合并TTP占TTP总发病率的10%～36%。与妊娠有关的TTP多发生在妊娠期，少数在产褥初期，可能与妊娠期生理性凝血因子增加（纤维蛋白原、Ⅷ因子和vWF在妊娠晚期可能增加3倍）而纤溶下降有关，也与妊娠12～16周至产褥早期ADAMTS13活性呈渐进性下降，妊娠中、晚期生理性ADAMTS13活性下降至正常水平的25%～30%以及产后血液高凝状态有关，这些生理改变可触发妊娠前有遗传性或获得性血小板减少症的妇女出现TTP，而且遗传性TTP妇女在妊娠期复发率是%。Nikolaou等报道1例TTP患者复发3次，均发生在妊娠期。
此外，妊娠合并TTP未经治疗干预孕产妇病死率超过60%，而胎儿丢失率达20%。～年，英国孕产妇因TTP死亡者占孕产妇死亡总数的1%。妊娠合并TTP未经治疗，造成胎盘梗死，导致流产、胎儿生长受限（FGR）、死胎，但无新生儿先天性TTP的报道。He等报道，5例家族性TTP患者在妊娠早期和妊娠中期突然诱发发作，其中2例死亡。年Sibai统计～年71例妊娠合并TTP患者81次妊娠结局，死亡17%（12/71），中枢神经系统后遗症4.2%（3/71），肾功能衰竭18%（13/71），死胎29%（21/73），早产45%（30/67）。周水生等报道2例TTP患者妊娠中期出现胎死宫内。日本报道1例猝死孕产妇，尸检确诊TTP，提出更多的TTP猝死孕产妇可能误诊为HELLP综合征或其他疾病。但是，TTP经及时和适当治疗的患者生存率和康复率可达到90%。
3、诊断和鉴别诊断
TTP临床首发症状复杂多样，易漏诊和误诊。常表现为三联征（微血管性溶血性贫血、进行性血小板减少、神经系统异常）或五联征（三联征加发热及肾脏损害）。大多数患者于发病后3个月内死于出血且渐加重。有研究者认为，50%～75%的患者表现三联征，肾脏损害和神经系统异常为TTP的终末期表现，早期很少出现，血常规提示贫血、血小板减少、白细胞计数正常，而LDH显著增高，就应考虑TTP。
英国诊断TTP的标准：血小板减少症、贫血和外周血红细胞碎片＞2%。重症TTP的诊断标准：血红细胞压积＜0.20，血小板＜10×/L，LDH＞IU/L，血肌酐（Scr）＞pmol/L，或合并中枢神经系统症状。另外，TTP妊娠妇女还会出现全身紫癜、阴道出血、死胎、胎盘早剥、死产，也常合并HELLP综合征。ADAMTS13活性不到正常的5%和vWF-73基因突变为确诊的金标准。抗ADAMTS13的抗体IgG滴定度＞15U/mL，ELISA法测出ADAMTS13的抗原也能诊断。
医院临床常规均不采用，临床拟诊患者很难及时检测结果。He等报道5例TTP，发现2例ADAMTS13活动不到正常的5%，且存在基因突变，2例有ADAMTS13抑制物的证据。测量ADAMTS13的活动度对明确诊断至关重要。TTP常需与因败血症而致的弥散性血管内凝血（DIC）、HELLP综合征、溶血性尿*综合征（HUS）、系统性红斑狼疮（SLE）、妊娠期急性脂肪肝（AFLP）等鉴别。败血症引起的DIC常有凝血功能异常；HELLP综合征患者母胎界面血管内皮细胞功能障碍，有高血压的表现且ADAMTS13活性在正常范围，LDH/天冬氨酸转氨酶（AST）较低，使用激素治疗8～12h或终止妊娠后病情即好转。产后HUS患者常发生在产后48h～10周，临床表现与TTP相似，血小板减少，微血管性溶血性贫血与肾功能衰竭，但少有发热和多变性神经系统病理性损伤，且TTP患者ADAMTS13活性减少，而HUS几乎是正常的。SLE是自身免疫性疾病，表现为多脏器功能改变，但自身免疫性抗体检查为阳性。AFLP常表现为肝功能衰竭、白细胞增高、凝血功能异常，TTP则肝功能损害轻，白细胞和凝血功能多正常。
4、治疗
妊娠合并TTP的治疗方案仍未统一，与非妊娠妇女相同。主张多学科（产科、血液科、麻醉科和新生儿科）合作，常需在重症监护室（ICU）高级生命支持。
4.1血浆置换
是妊娠合并TTP的首选且唯一有效的治疗方法。妊娠妇女出现血栓性微血管病（贫血、血小板减少、白细胞计数正常）和LDH显著增高，应在4～8h内进行PE，可使TTP的死亡率从80%～90%降至10%～20%。TTP患者病情常在出现症状后24h内迅速恶化，如24h内不能进行PE，应先采取血浆输注至少25～30mL/（kg·d）治疗，同时准备进行PE。PE效用机制可能为：①清除血浆中的致病物质，如vWF裂解蛋白酶抗体及抑制物、血小板聚集因子等。②补充血浆中缺乏的物质：如vWF和前列环素2（PGI2）等。③对机体免疫系统功能有调节作用，可使受损伤的网状内皮细胞恢复吞噬功能，提高其处理异体、自体抗原的能力等。推荐方案：发作期血浆置换量30～40mL/（kg·d），以新鲜冷冻血浆为宜，1次/d，直至完全缓解后2d（血小板恢复达到×/L，血红蛋白稳定，血清LDH水平正常，神经精神状态正常）。妊娠＜24周发作者，PE直至完全缓解后，维持治疗至产后6周～6个月。血浆置换常见的并发症包括过敏反应、发热、低血压、体液失衡、感染等。
4.2免疫疗法
糖皮质激素可抑制免疫反应，减少巨噬细胞破坏血小板和红细胞。建议甲基泼尼松龙1g/d，静脉滴注3d，或口服强的松1mg/（kg·d），与PE联用。PE联合糖皮质激素治疗妊娠合并TTP是否优于单用PE尚未得到证实。
4.3防血栓形成
当血小板计数达到50×/L以上，常规给予小剂量阿司匹林和低分子肝素预防血栓形成。
4.4其他治疗
防止心、脑、肺、肾等功能的衰竭，防止感染和营养支持治疗；口服叶酸5mg/d，红细胞输注应根据心功能的情况且血红蛋白＜70g/L才考虑输注。除非有致命性出血，通常认为TTP患者不能输注血小板，因其促成血小板微血栓形成，加重病情。
4.5产科处理
产科处理需要依据TTP的病情、治疗效果、妊娠时间（周数）和胎儿的状况而定。终止妊娠是TTP的治疗方法之一，但终止妊娠不能保证TTP病情的缓解，也不能消除TTP的病因。国外有妊娠早期并发TTP，规范PE治疗至妊娠足月分娩活婴的报道，因TTP易致流产、FGR和死胎，妊娠期需定期检测胎儿宫内发育状况，注意子宫动脉血流检测评估胎儿和胎盘血供情况。有学者认为，妊娠期血液的高凝状态会持续至产后6周，若PE治疗3~15d，血液指标无好转，非意愿性治疗性终止妊娠可以直接改善妊娠高凝状态，有可能改善母儿预后，且因治疗无效者血小板多＜30×/L，多选择全麻下剖宫产终止妊娠。而对妊娠中、晚期治疗效果良好的患者，有建议妊娠37~38周胎儿成熟后终止妊娠。若妊娠晚期出现胎儿窘迫或子痫前期，应终止妊娠。
Kato等报道1例TTP患者，第4次妊娠围生期处理方案包括：
①动态检测TTP症状、血常规和ADAMTS13活性。
②血小板＜×/L停用阿司匹林。
③血小板＜50×/L住院并行PE或PI。
④终止妊娠的时机由TTP的症状、体征和治疗的反应以及妊娠时间和胎儿的状况决定。
⑤剖宫产前维持血小板＞50×/L。
患者妊娠37+3周剖宫产终止妊娠，母婴愈后良好。Nikolaou等[7]报道1例妊娠合并TTP患者，首次妊娠6周时TTP发生，PE等综合治疗15d无缓解终止妊娠，终止妊娠后继续PE等综合治疗23d出院；第2次妊娠34周TTP复发，PI治疗，妊娠37周剖宫产终止妊娠，分娩一女婴，g，产后病情加重，PE9次出院；第3次妊娠8周开始每2周预防性输注血浆30mL，妊娠29周TTP复发，拒绝PE，妊娠32周剖宫产终止妊娠，分娩一男婴g，产后病情恶化，PE9次出院，出院后每2周预防性输注血浆30mL，直至产后6个月。周水生等报道2例TTP患者，PE后1例自行排出死胎，1例剖宫取胎，产后分别在内科住院21d和71d，好转出院。
5、TTP患者妊娠前咨询
大多数TTP患者PE后可以恢复，但复发率31%~61%。先天性TTP，除非采取适当的预防性PI，妊娠并发TTP几乎不可避免。然而，对于获得性TTP，在后来妊娠期间复发TTP的风险可能是很低的，通过医生的仔细监护，医患共同评估可能发生的风险，未来妊娠可能是一种安全和可接受的决定。Meti等建议有TTP病史或ADAMTS13严重缺乏的妇女于妊娠前和妊娠期检测ADAMTS13活性，若ADAMTS13活性＜10%，妊娠早期开始预防性PE治疗，或血浆输注治疗30mL/kg，每2周1次，直至分娩和产后完全缓解，另外，妊娠期也推荐预防性使用阿司匹林和肝素预防血栓形成。
参考文献（略）
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文：王天红，李映桃排版：amber
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