高草酸尿症的病因与病理 [复制链接]

In:StatPearls[Internet].TreasureIsland(FL):StatPearlsPublishing;Jan.

肾结石是尿液中沉淀物异常结晶的产物。尽管针对所有类型结石的急性干预措施相似，但潜在疾病的诊断和管理会有所不同，并且可能表明存在代谢或遗传疾病。草酸钙结石是最常见的肾结石类型，是由于尿液中钙和草酸水平不平衡或缺乏泌尿系结石抑制剂所致。这项活动概述了高草酸尿症的评估和管理，并强调了跨专业团队在改善对这种情况的患者的护理方面的作用。

目标：

确定发生草酸钙肾结石的诱发因素。描述原发性和继发性高草酸尿症的病因。回顾高草酸尿症患者的不同治疗参数。解释改善跨专业团队之间的护理协调以改善肾结石和高草酸尿症患者预后的重要性。

前言

肾结石是特定结石成分结晶的产物，见于约10%的人，其中80%是钙结石[1]。最常见的结石成分是草酸钙，主要是由于体内钙和草酸水平不平衡和/或缺乏足够的结晶抑制剂而形成的。根据临床表现的病因和严重程度，尿草酸盐过多或高草酸尿的原因可分为原发性和继发性高草酸尿。尽管它们都导致肾结石，但它们在局部和全身并发症发生的范围和速度上有所不同[2][3]。肾结石的急性治疗已得到充分研究和标准化[4][5]，但还需要了解何时进一步评估患者的结石潜在原因。这将提高患者的生活质量并预防或延迟高草酸尿症的复发和其他令人不快的并发症。一般来说，临床医生会为每位肾结石患者提供24小时尿液检测和预防性治疗，但他们通常只向那些有强烈动机进行长期预防性治疗的人推荐。在尿液化学物质中，草酸盐是肾结石的唯一最强促进剂。当尿草酸盐水平从每天20毫克增加到40毫克时，肾结石的风险会增加2.5到3.5倍。即使尿草酸盐相对较小的变化也会对肾结石的产生产生非常显着的影响[6]。不幸的是，我们目前缺乏一种良好的、具体的、简单的治疗方法来治疗这种导致复发性肾结石的重要因素。因此，对于治疗这些患者的临床医生来说，熟悉高草酸尿症的可用疗法和治疗目标则非常重要。

病因

高草酸尿症根据病因可大致分为原发性（罕见）和继发性（常见）。

一、原发性高草酸尿症

原发性高草酸尿症是由固有的遗传缺陷或缺乏特定的酶活性引起的，最终导致体内草酸盐水平大大增加。在美国，原发性高草酸尿症的发病率略低于3/1,,人或约1,人，因此极为罕见。症状通常出现在儿童时期，出现的中位年龄仅为4至5岁。它常导致多发性复发性草酸钙肾结石、肾钙质沉着症和进行性肾损害，最终可能需要透析。在三种原发性高草酸尿症中，1型是最常见的，占报告病例的80%。

原发性高草酸尿症1型：

乙醛酸盐作为羟脯氨酸、乙醇酸盐和甘氨酸代谢的中间分子产生。乙醛酸通常在肝细胞的过氧化物酶体中被丙氨酸：乙醛酸转氨酶(AGT)解*，该酶将乙醛酸转化为甘氨酸。在缺乏或缺乏这种酶的情况下，乙醛酸会在细胞质中积聚，在那里它被乳酸脱氢酶转化为草酸。这种B6依赖性酶(AGT)的缺乏与2号染色体上的AGXT基因突变有关[3][7][8][9]。

原发性高草酸尿症2型：

10号染色体上，一个特定基因编码是乙醛酸羟基丙酮酸还原酶(GRHPR)。这种酶将乙醛酸转化为乙醇酸。这种酶的缺乏会导致乙醛酸的积聚，最终被LDH转化为草酸。[3][9]。

原发性高草酸尿症3型：

这是最不常见的类型。它是由9号染色体上的基因HOGA1编码的线粒体酶4-羟基2-酮戊二酸醛缩酶缺乏引起的。缺乏这种酶会限制4-羟基2-酮戊二酸转化为乙醛酸。这将使更多的酮戊二酸转向草酸途径[3][10]。

二、、继发性高草酸尿症

[_^strong:a6c8d78c!]继发性高草酸尿症主要与通过饮食或肠道病变获得的过量外源性草酸盐有关。绝大多数高草酸症患者将患有该疾病的继发性类型。

以下是继发性高草酸尿症的一些原因：

1.饮食

膳食来源包括富含草酸盐的食物，如菠菜、大*、羽衣甘蓝、坚果、甜菜和茶等。

人们认为高草酸饮食对高草酸尿症的影响相对较小（10-20%）[11]。然而，有证据表明，膳食草酸盐可能占尿草酸盐总排泄量的50%或更多，使其成为重要的危险因素[11][12][13]。每摄入毫克膳食草酸盐，24小时尿草酸盐就会增加1.7毫克[14]。这很重要，因为已经表明24小时尿草酸盐排泄量的变化小至4毫克，则可使肾结石的风险增加60%至%[6]！

维生素C增加是高草酸尿症的危险因素，因为维生素C是草酸盐的潜在前体。每天超过1,毫克的维生素C被认为是潜在的危险因素。由于草酸含量相对较高，不建议在草酸钙结石形成者或高草酸尿症患者中使用蔓越莓汁和浓缩液[15]。

膳食钙与肠道中的草酸盐结合，可防止草酸盐过度吸收和高草酸尿症。因此，饮食中钙的减少成为高草酸尿症的危险因素[16][17]。

2.肠源性高草酸尿症游离肠道钙会与游离草酸盐紧密结合，形成不溶性草酸钙分子。这会降低肠道游离草酸水平并防止草酸过度吸收，否则草酸最终会被肾脏排出体外。然而，导致脂肪吸收不良的肠道病变，例如Roux-NY肠道旁路手术，会导致肠腔内未吸收的脂肪酸和胆汁盐积聚，这些脂肪酸和胆汁盐与摄入的膳食钙结合，导致肠道草酸盐结合不足，随后增加草酸盐吸收。随着肠腔中吸收不良的进一步发展，结肠对草酸盐的渗透性增加，从而加剧了问题。不能与钙结合的可溶性草酸盐被动地扩散到血液中，最终被肾脏过滤，导致非常严重的高草酸尿症。除此之外，在这些情况下经常会出现维生素B6缺乏症，从而进一步增加内源性草酸盐的产生[3][18]。虽然通常与Roux-N-Y肠道旁路手术有关，但肠道高草酸尿症可出现在任何导致慢性腹泻的疾病中，例如慢性胆道疾病、各种胰腺疾病、短肠综合征、脂肪吸收不良和肠易激综合征。3.其他原因

（1）慢性胰腺炎患者的胰腺功能不全，由于钙和未吸收的脂肪酸结合而发生皂化，留下过量未结合的肠道草酸盐被吸收，然后被肾脏过滤并排出尿液[19][20]。

（2）产甲酸草酸杆菌;Oxalobacterformigenes：

这种革兰氏阴性、兼性厌氧、草酸盐降解细菌通常在3岁时定植结肠。抗生素使用、炎症性肠病或饮食改变可能导致草酸杆菌菌落破坏，随后肠道草酸盐吸收增加[3][18]。与具有正常肠道草酸杆菌的草酸钙结石形成者相比，已经发现失去自然草酸杆菌定植的患者的平均尿草酸盐水平增加了40%[21][22]。不幸的是，一旦失去天然肠道草酸杆菌菌落，就很难恢复它们。（草酸杆菌）对磺胺类和青霉素类抗生素相对耐药，但对四环素类、大环内酯类和氟喹诺酮类非常敏感。）复发性尿路感染的女性结石形成患者的平均尿草酸盐水平显着高于没有病史的类似女性患者多重感染。这很可能是由于用于治疗频繁尿路感染的多疗程抗生素导致肠道草酸杆菌丢失所致[23]。类似的过程似乎也发生在经常使用抗生素的囊性纤维化患者身上。在一项针对具有存活肠道草酸杆菌菌落的囊性纤维化患者的研究中，他们的尿草酸盐水平是正常的，而在失去草酸杆菌的类似囊性纤维化患者中，超过50%的患者被发现具有高草酸尿症[24]。

流行病学

年的一项调查表明，在美国，大约每11人中就有1人患有肾结石，这远高于13年前进行的一项研究中记录的数字。同一项调查显示，男性比女性受到的影响更大（男性为10.6%，女性为7.1%），但近几十年来女性结石的比例一直在增加[25]。钙结石约占所有肾结石疾病的80%，草酸钙是最主要的一种（约75%）[26][27]。如果没有适当的预防措施，钙结石在10年内复发的风险约为60%[26]。继发性高草酸尿症的估计总体发病率似乎随着时间的推移而增加。高草酸尿症的典型发生率为所有复发性钙结石形成者的25%至45%[28]。与女性相比，男性的发病率更高。与美国相比，他们在非美国人群中的比例也更高。亚洲国家的高草酸尿症发生率通常高于西方国家。[28]其原因尚不清楚，但可能是由于文化、遗传和饮食问题。高草酸尿症发生率的显着增加也被认为是观察到的全球肾结石发病率上升的主要因素。需要进一步的研究来证实这一发现[28]。女性性激素似乎确实对草酸排泄有保护作用，而睾酮则有不利影响[29][30][31][32]。造成这种情况的确切原因尚不清楚，需要更多的研究来阐明。体重增加似乎确实会增加尿草酸盐，但关于这是否相对成比例，或者男性是否实际上比同等大小的女性排泄更多的草酸盐和尿酸，存在相互矛盾的数据。[33][34]然而，肥胖与男性和女性中较高的尿草酸盐水平有关。在结石形成者中，肥胖患者的草酸盐水平比非肥胖的结石形成患者高约33%[33]。白人的肾结石和高草酸尿症的发生率高于黑人。已经发现，经过控制的高草酸盐膳食后，白人的尿液草酸盐排泄量高于黑人。其原因尚不清楚，但被认为是由于遗传因素造成的，白人的肠道草酸盐吸收率高于黑人。[35][36]在草酸盐吸收方面似乎没有与年龄相关的因素[37][38]。原发性高草酸尿症(PH)非常罕见，虽然通常在儿科年龄组中被诊断出来，但它可能会在病程中很晚才被诊断出来，通常只有在肾钙质沉着症或终末期肾病(ESRD)发展之后才被诊断出来。原发性高草酸尿症1型是最常见的原发性高草酸尿症。该疾病在美国的患病率为每百万人口1至3人，在欧洲的发病率大约为每年约1,名活产婴儿。近交种群报告了更高的比率。在美国、英国和日本的登记处，原发性高草酸尿症占儿科ESRD人群的不到1%[39]。

病理生理学

草酸盐是一种由植物产生的有机酸。它主要存在于叶子、果实、坚果和树皮中，通常位于植物可以脱落的部分。它的唯一功能是结合最初由植物通过根系吸收的循环钙。因此，植物的草酸盐负荷不仅取决于植物的类型，还取决于其生长地中地下水的钙含量。这解释了即使来自同一植物品种的草酸盐水平也存在很大差异。不幸的是，草酸盐通常存在于人类经常食用的植物部分中，尤其是菠菜等绿叶蔬菜中。人类食用的动物性食物来源几乎不含草酸盐。草酸盐最初是在绵羊身上发现的，这些绵羊在某些田地里吃东西时生病甚至死亡，后来确定这些植物的草酸盐含量非常高，而绵羊正在吃这些东西。在人类中，草酸盐没有已知的有益或营养作用。它主要在结肠中吸收，通过肝脏，并在近端肾小管中排泄。一些草酸盐可能由肝脏中的乙醇酸代谢产生或由过量的维生素C转化而来。在尿液中，草酸盐与钙形成晶体形成强键，最终形成结石，具体取决于结石的浓度以及各种促进剂和抑制剂的存在与否形成如柠檬酸盐。尿草酸盐是已知的唯一、最强的肾结石促进剂。在促进草酸钙肾结石形成方面，它通常比尿钙强15到20倍。在pH值为7时，草酸盐在体温下的溶解度仅为5mg/L左右，因此大多数人的尿液中草酸盐通常会过饱和。由于柠檬酸盐等泌尿系结石抑制剂的活性，它不会在每个人身上形成结石。草酸盐与钠和钾形成可溶性复合物；只有与钙结合时，才会形成不溶性草酸钙晶体。草酸钙倾向于在相对较低的尿液pH值(7.2)下形成，而当尿液碱性更强(7.2)时，会形成磷酸钙。从结晶科学的角度来看，结石形成是由影响各种肾结石形成矿物质晶体形成所涉及的化学、过饱和和速率控制过程的异常因素组合而成的。主要的热力学驱动力是发生该过程的流体的过饱和度。结晶定律适用于细胞内和细胞外晶体的形成。以下步骤导致草酸钙结石的形成[40]：

1.成核：

这是导致结晶的第一步，可以均匀或不均匀地发生。与异质成核相比，均质晶体成核需要更高程度的草酸钙过饱和度。相比之下，异质成核需要较少量的沉淀盐，因为蛋白质和其他有机聚合物的存在提供了促进成核过程的化学活性表面。异质成核是人类草酸钙晶体形成的更常见机制。

过饱和度：相对过饱和度水平是测量尿液中形成晶体的可能性。它随每种溶质而变化，并平衡化学晶体促进剂和抑制剂。发生成核的水平称为相关矿物的形成产物。这提供了一系列的过饱和值，其中有可能促进从头晶体成核。

2.晶体生长和聚集：

一旦晶体形成，周围的尿液就会促进晶体的生长。这些生长的晶体在尿流相对缓慢的位置停滞，这可能是由于近端小管中的小管变窄，当它遇到Henle袢时，在肾小管弯曲的乳头状基部，或在裂隙状结构上有利于堵塞的收集管开口。当它们与周围的上皮细胞接触时，它们就会长成大分子。这些沿着小管的长度行进，同时在途中不断积累晶体。

3.晶体生长速率：

这取决于相对过饱和水平以及促进结晶的伴随成分，如镁、柠檬酸盐、焦磷酸盐、基质物质A、各种未表征的尿蛋白、糖蛋白、糖胺聚糖和Tamm-Horsfall蛋白的聚合形式。

组织病理学

大体外观：大体外观对于每种类型的结石都是独一无二的。草酸盐结石在肉眼检查中显示出结石的结节状表面。一水草酸钙通常呈深棕色且非常坚硬。二水草酸钙颜色更浅，更脆弱，可能会出现小平面。在解剖时，大多数草酸钙结石显示同心叠层和放射状条纹。显微镜检查：检查单个晶体会发现薄而板状的结构，通常通过孪晶获得“锥体”或“哑铃”形状，如尿沉渣中所见。

病史与临床

原发性和继发性高草酸尿症的临床表现可见于多个年龄组，最好将其视为肾脏和全身表现。继发性高草酸尿症患者出现全身表现的倾向较低。

1、肾脏：

肾脏表现主要是由于尿草酸排泄增多，与钙结合，导致草酸钙肾结石。典型的患者会出现肾绞痛症状，包括严重的急性腹痛或腹痛，放射到腹股沟，通常伴有恶心和呕吐。这种表现通常伴随着排尿困难和血尿。与急腹症患者不同，肾结石患者不断移动，试图找到更舒适的体位，这有助于使初步诊断相对容易。肾实质组织内草酸钙的结晶和沉积被称为肾钙质沉着症。肾钙质沉着和草酸钙结石形成这两个过程共同导致炎症和进行性肾损伤，最终可导致肾功能下降，最终可能导致终末期肾病(ESRD)[7]。肾小球滤过率(GFR)低于每1.73平方米30–50毫升/分钟将进一步减少尿草酸盐排泄，同时增加其在血浆中的积聚，导致可能在次级组织和器官内沉积草酸钙，从而加剧这种情况。该阈值水平被称为草酸钙的过饱和点。当超过这个水平时，组织结晶和草酸钙晶体沉积将开始[39]。组织内形成的草酸钙晶体可能具有高度炎症、疼痛和刺激性。原发性高草酸尿症2型比1型轻，主要是由于尿草酸盐排泄量较低，而复发性肾结石是原发性高草酸尿症3型的特征。

2.全身性：

草酸钙的二次沉积，更常见于原发性高草酸尿症或严重的肠道高草酸尿症，引起各种全身表现。根据受影响的器官，这些包括[39][41][42]：

心脏：传导缺陷、心脏传导阻滞和心肌病。

血液学：由于骨髓中的草酸盐沉积对促红细胞生成素刺激剂(ESA)无反应而导致贫血。

神经系统：周围神经病变、视网膜病变和脑梗塞。

骨骼：骨痛、病理性骨折、关节受累，如滑膜炎和软骨钙质沉着症。

阴道：粘膜下草酸钙结晶沉积引起的阴道疼痛和性交困难。

血管：由于血管缺血导致不愈合的溃疡和坏疽。也有顽固性低血压的报道。

评估

出现急性肾绞痛症状的患者应进行尿液分析和腹部和骨盆的非增强CT扫描。KUB和肾脏超声可能是一种替代方法，但非对比CT扫描是评估腰痛的金标准，尤其是如果伴有任何血尿。如果发现任何重要结石，建议在CT扫描后立即进行KUB，以帮助跟踪结石的进展并确定其放射不透明度。如果草酸钙结石足够大，通常为2至3毫米或更大，则可能在KUB上看到草酸钙结石。任何潜在高草酸尿症的评估将单独考虑。应尽可能对所有尿路结石进行化学分析，并应研究其组成以确定可能的病因。一水草酸钙（whewellite）和二水草酸钙（weddellite）分别在尿液中呈哑铃形和金字塔形结晶形式。这有时可能有助于确定根本原因，因为纯草酸钙一水合物通常见于原发性高草酸尿症，而纯草酸钙结石（一水合物和二水合物）见于继发性高草酸尿症[3][7][39]。任何怀疑患有高草酸尿症的患者都应通过收集24小时尿样来检测尿草酸排泄情况。医院进行，而是由患者在家中进行正常饮食和日常活动。测试最好在进行大量尿液化学检查的实验室进行。它通常与其他尿化学结合进行，作为肾结石形成者评估肾结石预防和预防性治疗的一部分。测试的其他化学物质通常是尿量、pH、钙、柠檬酸盐、肌酐、镁、磷酸盐、尿酸、钠以及血清钙和尿酸[43]。对于大多数实际用途，成人的正常24小时尿草酸盐水平为40毫克或更低，“最佳”水平为25毫克或更低。尿草酸盐浓度应为20毫克草酸盐/1毫升尿液或更少[44]。尿草酸与肌酐比值也被广泛使用，但应使用特定年龄的正常限值进行比较[3][39][45]。轻度或中度高草酸尿症（通常每天40至60毫克）通常被认为是饮食因素所致。校正患者体表面积的24小时尿草酸盐水平有些争议。24小时尿液实验室报告中通常不会给出校正值，只是通常的正常参考范围。如果使用体表面积，尿草酸盐排泄量0.45mmol/1.73m^2每24小时。每24小时尿草酸盐排泄量超过1.0mmol/1.73m^2通常见于原发性高草酸尿症或肠道高草酸尿症。一些专家认为，表面积校正相对没有意义，因为晶体和结石的形成仅基于相对过饱和水平，而不依赖于体表面积测量。建议每3个月重复24小时尿液检测，直到获得最佳水平，此后每年一次。原发性高草酸尿症的诊断罕见且不常见。通常情况下，只有在ESRD发展之后，它才会变得明显。[3][10]原发性高草酸尿症患者的24小时尿草酸盐水平通常为毫克或更高。可以作为调查这种情况的线索的一些情况是：儿童肾结石发作，尤其是小于5岁的儿童。成人草酸钙肾结石的反复发作。超过毫克/24小时的高草酸尿症，尽管这些高水平也可能出现在肠道高草酸尿症中。在肠道高草酸尿症中，钙排泄量通常mg/天，患者常有慢性腹泻，通常有严重的低柠檬酸尿症。诊断为草酸钙肾钙质沉着症的患者；这是草酸钙在肾组织内的沉积。如果这种肾钙质沉着症伴有肾小球滤过率(GFR)降低，则更提示原发性高草酸尿症。（然而，肾钙质沉着症也可能是由肾小管酸中*引起的磷酸钙沉积引起的，这是更常见的表现。）诊断为肾功能衰竭但没有明确的潜在病因或肾结石病史的患者。如果从患者身上取样的肾结石表明1型原发性高草酸尿症，即水镁石（一水草酸钙）结石[46]。为了从生化上区分1型和2型，乙醇酸和甘油酸水平如果升高是有用的。1型原发性高草酸尿症和2型高草酸尿症中可见尿乙醇酸水平升高[3][7][39]。对于3型，尿中4-羟基戊二酸(HOG)和二羟基戊二酸(DHG)水平升高提示诊断[10]。在原发性高草酸尿症的情况下，相关的肾损伤很常见，这可能导致GFR降低，进而导致草酸盐排泄减少。最初的尿草酸盐测量有时会产生误导，因此在这些情况下需要血浆草酸盐浓度。正常的血浆草酸盐水平在1至5μmol/L之间[3][39]。确认性测试包括在肝活检后测量AGT酶活性或直接分析可疑基因的突变。对AGXT、GRHPR和HOGA1基因的检测可提供原发性高草酸尿症的非侵入性确诊[3]。

治疗/管理

高草酸尿症患者的治疗包括保守、药物和手术措施以及肾结石的治疗。孤立性肾结石的治疗可能是使用液体和α受体阻滞剂进行保守治疗，如果结石较大、无法排出或问题因感染而变得复杂，则可以采用手术治疗。在这里，我们专注于预防和治疗已确诊为高草酸尿症的患者。

1.液体摄入量：

更多的液体摄入量会增加尿量并降低草酸钙的过饱和度。最好专注于测量和