段晶晶赵春光翻译赵双平校对
摘要：(1)背景：癫痫持续状态(SE)患者中兴奋性递质*性增强的病理生理机制，神经系统预后以及SE患者中继发性脑损伤（SBI）对预后影响知之甚少；(2)方法：应用计算机检索MedlineViaPubMed，Embase和GoogleScholar(#CRD)，并于年5月进行计算机检索，结果显示：(1)癫痫持续状态(SE)患者的兴奋性*性增强的病理生理机制以及继发性脑损伤对预后的临床影响尚不清楚；(2)方法：应用计算机检索MedlineViaPubMed、Embase和GoogleScholar(#CRD)。收录在索引期刊上的动物实验研究或SE患者的随机、观察性、对照试验。这篇综述中所收录的已发表文献没有语言或日期限制。从研究设计、样本量、执行机构特征、主要和次要结果，包括评价时间等方面提取信息；(3)结果：在符合我们的纳入标准的篇文章中，56篇纳入了这项系统性综述。有大量的实验数据表明，暴露在SE环境中的动物中的每一种SBI都会产生有害影响。在人类中，只有在低温(32-34?C)时目标温度管理的效果被探索过。(4)结论：目前尚无实验证据支持SE后继发性脑损伤的控制手段以及效果。需要进一步的研究来评估人类SE后继发性脑损伤的神经保护。
关键词：癫痫持续状态/并发症；癫痫持续状态/病因；癫痫持续状态/治疗；结果；重症监护病房；人类；动物模型
引言
尽管使用了传统的抗癫痫治疗，癫痫持续状态(SE)仍有大约50%的病例预后不佳。患者的年龄、既往癫痫病史、难治性SE和作为SE病因的原发脑损伤已被确认为不良预后的独立危险因素。继发性脑损伤是指由各种原因(如创伤性脑损伤、中风或蛛网膜下腔出血等)引起的原发脑损伤后数分钟至数天内发生的细胞、生化、组织或血管的级联变化，最终导致继发性脑损伤的所有因素的关键是脑血流量(CBF)，这可以通过监测脑灌注压(CPP)来近似获得。以下几个因素可以影响CBF：血流-代谢耦合和脑自动调节/平均动脉压、动脉二氧化碳分压(PaCO2)、动脉血氧分压(PaO2)、温度、血钠和渗透压、血糖和血红蛋白。这些不可逆的继发性脑损伤的发生不仅会影响死亡率，还会带来长期的功能性神经损伤。
在SE中，一项对长时间癫痫发作的狒狒进行的实验研究显示，其生理变化具有两步现象的特征。首先，动物表现出适应性肾上腺素能激活作为一种保护大脑的机制，通过增加脑血流量，从而在癫痫发作活动的急性期改善氧气和葡萄糖的输送。其次，随着癫痫发作的持续，这些动物表现出脑血流量下降以致不足以及氧和葡萄糖输送到大脑的减少以带来危害，这与几个和继发性脑损伤相对应的系统性因素有关，这在原发性脑损伤中也有报道，其他原因包括：轻度低血压、酸中*、缺氧、高热和严重低血糖。
这项系统性综述的目的是突出SE患者群体中继发性脑损伤的重要方面。
实验部分数据在对继发性脑损伤和SE的系统回顾中的报告符合PRISMA声明中包括的建议，研究方案先前记录在Prospero(#CRD)上。
定义
在人类中，根据ILAE癫痫状态分类特别工作组的报告，SE被定义为一种持续的临床和/或脑电图癫痫活动，其原因要么是导致癫痫终止的机制失效，要么是由于启动机制导致异常延长的癫痫发作(在时间点T1之后)。这是一种情况，可能会产生长期后果(在时间点T2之后)，包括神经元死亡、神经元损伤和神经元网络改变，具体取决于癫痫发作的类型和持续时间。因此，发作持续时间超过5分钟、10分钟和10-15分钟的分别被认为是强直阵挛发作SE、伴有意识障碍的局灶性SE和失神SE。
继发性脑损伤被定义为在各种原发性脑损伤情况下可能影响CBF的因素：血流代谢耦合和脑自动调节/平均动脉血压（MAP），动脉血二氧化碳分压（PaCO2），动脉氧分压（PaO2），温度，血钠和渗透压，血糖或血红蛋白血症。
资格标准
这篇综述的重点是描述和评估三种类型的结果预测因子的研究：神经元损伤，兴奋性递质*性和临床预后。包括经历SE的患者或动物在内的所有研究均被考虑纳入。癫痫发作持续时间不精确或不符合SE标准的患者或动物被排除在审查过程之外。患有缺氧性SE的患者或动物也被排除在外。将结果描述为神经元损害或兴奋性递质*性（发作频率，持续时间和发作潜伏期）的实验研究保留为纳入研究。评价中包括使用格拉斯哥预后量表（GOS）或改良Rankin量表（mRS）描述神经系统预后的预后研究。良好的结局定义为GOS评分为4或5，或mRS评分为1-3。如果患者在出院时或出院后≥3个月（如果可用）进行评估，则纳入结果研究。
搜索策略
我们使用以下术语在PubMed，EMBASE和GOOGLESCHOLAR中搜索了MEDLINE：“癫痫持续状态（MeSH术语）”以及与各种继发性脑部损伤相对应的术语（补充文件）。两名研究人员（医学博士StephaneLegriel和医学博士CandiceFontaine）独立评估了在最初搜索中确定的所有研究的资格。两位调查员之间达成共识，解决了分歧。
所有人已确认文章的引文被下载，以消除重复，进一步进行摘要分析和文章选择。所有剩余引文的全文被下载并仔细检查是否包括在内。我们启动了一个自动发布警报系统，从第一篇文章到最后一轮搜索，于年5月执行，以保持更新的搜索策略。策略相关综述文章的参考列表和选择纳入本综述的文章被手动检索以用于其它潜在研究，以确保所有潜在的相关文章都被包括在内（图1）。
研究选择和资料提取
纳入收录在收录期刊上的动物实验研究或SE患者的随机、观察性、对照试验。这篇综述中所收录的已发表文献没有语言或日期限制。研究通过标题和摘要进行选择和筛选，以确定报告任何选定干预措施和焦点结果的研究。使用专用表格进行数据提取。每项研究都提取了以下数据：第一作者、发表年份、研究设计、样本量、继发性脑损伤特征、主要和次要结果，包括评估的时间。
结果
在篇与我们的检索策略相关的文章中，56篇纳入本系统综述(图1)。研究结果涵盖了实验数据，这些数据显示了各种生理紊乱之间的相互作用，与正在进行的癫痫活动和生理对癫痫发作的影响以及由此产生的继发性脑损伤之间的相互作用难以区分。唯一的临床数据是通过一项随机对照试验获得的，该试验的重点是温度的影响。
实验数据
图2显示了实验性癫痫持续状态下继发性脑损伤证据的合成。
血流-代谢耦合与脑自动调节/平均动脉压
SE的自然过程以肾上腺素能激活的初始阶段为特征，导致脑血流量增加，其特征是动脉血压升高和脑血管阻力降低。第二阶段包括动脉血压的进行性下降，最后是血流动力学衰竭，导致CBF的有害下降。
动脉二氧化碳分压
在脑电图记录过程中，低碳酸血症通常被用作激活测试。几项临床研究报告了呼吸性碱中*与癫痫发作活动之间的关联，逐渐减少的抗癫痫药物加强了这一关联。矛盾的是，在一项大型的回顾研究中，在癫痫病房接受长期视频脑电图监测的名住院患者中，只有2/(0.5%)在过度换气5分钟后出现临床发作。然而，各种实验结果支持在诱导低碳酸血症后增强神经元兴奋性的假说。在癫痫的啮齿动物模型中，低碳酸血症增加了癫痫发作活动(爆发棘波、播散性抑制样反应、突触后神经元的电兴奋性)，pH每降低0.1，这些活动就会有所不同。在另一项对接受电休克治疗的狗的研究中，癫痫发作持续时间与PaCO2水平呈负相关。
评估高碳酸血症的促惊厥或抗惊厥特性的研究得出了相互矛盾的结果。在几项实验研究中，PaCO2的增加与抑制中间神经元的刺激有关，抑制了癫痫发作的活动。也有部分证据提示癫痫发作活动与呼吸性酸中*有关，一些实验数据支持二氧化碳神经*性的假说。伍德伯里等人以及Withrow等人报告了暴露于含有45%二氧化碳中的所有大鼠和暴露于30%二氧化碳中8分钟的90%成年大鼠的癫痫活动。Brodie等人证实了吸入空气中的二氧化碳浓度、血浆二氧化碳分压和大脑兴奋性之间的关系。事实上，暴露在30%二氧化碳(PaCO±3mmHg，pH6.95±0.01)的环境中的大鼠表现出间歇性、重复性、阵发性癫痫发作，而暴露于50%CO2浓度(PaCO±48mmHg，pH6.72±0.02)的大鼠没有出现癫痫发作，似乎被麻醉了。二氧化碳对大脑兴奋性的影响似乎与吸入浓度、二氧化碳分压和酸中*程度直接相关。高碳酸血症癫痫发作的潜在机制尚不完全清楚。在一个实验环境中，Katsura等人通过提高吸入气体中CO2浓度诱导脑缺血时PaCO2值达到mmHg。蛋白激酶系统被认为与神经传递有关，并受到酸中*的影响。这是一种可能在高碳酸血症期间诱发癫痫发作的潜在机制，但没有数据支持这一假说。
动脉氧分压低可缩短红藻氨酸诱导的癫痫发作持续时间，但与海马神经元*性更高有关，说明在长时间癫痫发作期间，缺氧会加剧神经元损伤。另一项研究发现，低氧血症和高碳酸血症之间存在协同作用，可以缩短癫痫发作持续时间。Wasterlain等人评估了一种干预性治疗方法，他们在接受反复惊厥电击的10只大鼠身上测试了机械通气和肌肉阻滞的作用。他们发现，与对照组的低氧血症大鼠相比，通过纠正低氧血症显著降低了死亡率。然而，仅仅纠正缺氧并不足以避免神经元*性，因为这种损伤可以由SE本身引起，不论是否与组织缺氧有关。最后，预适应低氧血症是唯一有良好结果的情况。在红藻氨酸诱导的SE大鼠中应用预处理低氧的方法证明了可以更好地控制癫痫发作活动，并通过减少脑水肿来保护神经。
高氧性癫痫是众所周知的并发症，尤其是在高压氧治疗期间。然而，在SE的背景下，高氧在常压条件下的神经元*性仍然是一个有争议的话题。在动物中，就像在人类中一样，高氧会增加癫痫发作的持续时间，特别是当它与低碳酸血症相关时。鉴于这些发现，令人惊讶的是，用％氧气机械通气的癫痫大鼠没有表现出与常氧性癫痫动物不同的神经元损伤。
温度
发热是SE研究最多的继发性脑损伤原因。事实上36.5到42℃之间的高温与癫痫发作的发生率增加和神经元的损伤加剧有关。相反，暴露于SE并随后接受治疗的小鼠模型显示，在诱导低温后，麻醉剂的抗癫痫效能增强，其特征是癫痫发作的频率和潜伏期减少，麻醉治疗后复发减少。此外，在常温或亚低温条件下，大鼠体内SE与海马神经元凋亡数量减少有关。这些实验要素已被其他研究所证实，从而有可能明确所涉及的病理生理机制。Yu等人表明亚低温（32-24℃）与谷氨酸受体α-氨基-羟基-5-甲基-4-异物唑丙酸（AMPA）受体GluRe和GluR2亚基表达的调节相关，并可减少坏死海马神经元的体积和凋亡。最近，Philips等人在接受低温治疗的大鼠中，通过N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体的活性，发现细胞内钙进入减少。此外，还通过在海藻酸诱发的SE发作后立即用低温治疗大鼠，证明癫痫活动引起脑水肿的减少，并改善了认知能力，这对我们理解SE相关的神经*性也作出了重要贡献。
血钠/渗透压
渗透压变化的调节是由位于下丘脑的渗透压感受器介导的，涉及下丘脑神经元的视上核和室旁核，其合成了作用于垂体后叶的抗利尿激素。渗透压的变化可直接测量血浆渗透压，或根据以下公式计算：渗透压=（2×血钠（mmol/L））+血糖（mmol/L）+尿*症（mmol/L）。因此，渗透压的任何突然变化与其决定因素之一的变化（最常见的是血钠）有关，都会影响细胞内的水合作用，进而影响神经元的细胞内张力。血脑屏障（BBB）对水和小的亲脂分子具有渗透性，但不能透过电解质和血浆蛋白。因此，血浆渗透压的微小变化会导致水在此屏障的两侧明显移动。血浆钠渗透压是血浆渗透压的主要决定因素之一，调节血浆与脑实质之间的水运动。因此，低渗性低血钠导致血浆渗透压降低，水从血浆向脑细胞转移，导致颅内压升高，出现脑水肿和颅内高压；相反，高血钠导致血浆高渗性和水向血浆转移，从而减轻脑水肿和颅内压。然而，脑细胞具有调节渗透压的机制，可以限制两种情况下体积的变化。
我们没有发现评估动物中血钠与癫痫发作或SE的直接关联的研究。然而，对海马组织切片进行的多项研究测试了渗透压改变对神经元活动的影响。他们证明了渗透压降低可以增强癫痫样放电。相反，渗透压的增加导致神经元癫痫样活动减少。这些体外发现在动物研究中得到证实。实际上，通过腹膜内给予蒸馏水进行低渗治疗的成年大鼠表现出较高的血脑屏障通透性。癫痫发作后，血脑屏障完整性也发生类似变化。
血糖
在Wistar大鼠遭受电惊厥性癫痫发作的实验研究中，中度低血糖与BBB改变有关。BBB分解的严重程度与电惊厥发作的次数有关。这种改变主要发生在丘脑，下丘脑，杏仁核，额顶和枕叶皮质。相反，暴露于高血糖和癫痫发作的大鼠相对于正常血糖的大鼠没有表现出明显的BBB功能障碍。最后，对小鼠的进一步实验结果表明，血糖异常与癫痫发作诱导的细胞死亡之间存在关联。在这些动物中，血糖控制可能参与减轻神经元损伤。
低血糖症也已被证明与临床癫痫发作有关。涉及的病理生理机制与天冬氨酸释放至大脑的细胞外环境有关，从而增加了引起癫痫发作活动的兴奋性氨基酸水平。矛盾的是，体外葡萄糖耗竭有助于阻止癫痫样活动。临床和体外发现之间存在差异的原因尚待阐明。
高血糖症还具有诱发惊厥的性质。在一项实验研究中，较高的葡萄糖水平触发了癫痫样活动。确实，体外癫痫样活动与葡萄糖水平相关，较低的癫痫阈值与较高的葡萄糖浓度有关，而较低的葡萄糖浓度具有抑制作用。
血红蛋白血症
动脉氧气的运输取决于氧气（O2）和血红蛋白。因此，血红蛋白在增加氧气（PtiO2）的大脑组织压力中起着重要作用。贫血会降低血液粘度并与CBF升高有关。因此其在继发性脑损伤中的作用是一个争论的话题。在动物中尚无贫血与癫痫发作或SE的相关报道。
继发性脑损伤在癫痫持续状态管理中的临床应用
在少数临床研究中，对与发作有关的生理变化进行了研究。在蛛网膜下腔出血患者中，非惊厥性癫痫发作是独立相关的全身性炎症反应综合征，其特征是肿瘤坏死因子受体水平较高和C-反应蛋白血清敏感性较高。此外，SE与系统并发症有关，可能导致多器官功能衰竭和死亡。他们中的大多数都可以直接或间接地导致上述继发性脑损伤。例如，三分之二的SE患者会出现心脏并发症，这可能与动脉血压过低有关。同样，在SE期间约有三分之一的病例发生呼吸衰竭，可能诱发低碳酸血症，高碳酸血症和低氧血症。
但是，除了一项评估目标温度管理效果的随机对照试验外，迄今为止，尚未研究出专门针对SE中继发性脑损伤管理的策略。在该试验中，将一组治疗难治性SE或需要其他原因的机械通气的难治性SE患者（接受低温治疗（32至34℃））与相似的接受常温治疗的患者进行了比较。主要终点是神经保护作用，通过90天的格拉斯哥成果量表得分进行评估。次要终点与治疗性低体温的抗癫痫特性有关，即总癫痫发作持续时间以及是否进展为非惊厥性SE，难治性SE或超难治性SE。主要终点的结果是阴性的，因为低温治疗组中49％的患者显示90天的GOS为5，而正常体温疗法组为43％。次要终点的结果显示，治疗性低体温有利于抗惊厥作用。相对于正常体温组，亚低温组中进展为非惊厥性SE的患者明显降低。最后，该随机对照试验的结果不支持治疗性低体温作为惊厥性癫痫持续状态后的神经保护策略，但提供了有关其抗惊厥的令人鼓舞的数据。
观点
SE与各种生理变化和并发症相关，这些疾病可能导致继发性脑损伤，例如持续癫痫发作的后果和/或后遗症，也可能是难治性或超难治性SE的治疗的后果和/或后遗症以及潜在的重大疾病，这会进一步加重并导致继发性脑损伤。需要进一步研究以评估继发性脑损伤与癫痫持续状态中的死亡原因之间的关系，并评估控制SE后继发性脑损伤的神经保护作用。
结论
SE后控制继发性脑部损伤的实验证据很少。在人类中，仅研究了低温条件下的目标温度管理（32–34℃）。尽管未能证明低温条件下的目标温度管理对神经的保护作用，但在32至34℃之间的目标温度管理对惊厥性SE患者显示出可能的抗惊厥作用。
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