结直肠癌(CRC)是美国男性和女性癌症相关死亡的第三大常见原因，也是普通人群癌症相关死亡的第二大常见原因。在过去的几十年中，早期诊断和新治疗方式的使用提高了生存率；尽管如此，死亡率仍然很高。虽然CRC在50岁以上的患者中更为常见，但40岁以下人群的CRC发病率不断增加，根据目前的预测，预计到年它将超过乳腺癌成为癌症相关死亡的主要原因在20-49岁的人群中。
在这篇综述中，我们讨论了HER2扩增的生物学，并详细阐述了最近开发的针对CRC中HER2通路的新治疗方法。我们还讨论了可能影响HER2扩增CRC管理的未来治疗机会。
CRC中的HER2靶向药物
单药曲妥珠单抗或酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向HER2并未在mCRC中显示出强烈的临床前生物学信号，而联合疗法在患者来源的异种移植物中显示出非常有希望的活性。这或许与CRC的独特生物学特征一致，需要共同靶向受体酪氨酸激酶和下游信号以实现实质性的肿瘤消退。因此，在HER2扩增的CRC中，首选双HER2靶向方法。
曲妥珠单抗是一种针对HER2受体的人源化单克隆抗体，是一种经过充分研究的HER2靶向剂。曲妥珠单抗通过削弱HER2与其他受体酪氨酸激酶的异二聚化、减少细胞外结构域的脱落和通过抗体依赖性细胞*性增加免疫激活来产生抗肿瘤活性。帕妥珠单抗也是一种人源化单克隆抗体，专门设计用于消除HER2受体的二聚化。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗对HER2/3信号传导产生双重阻断作用。拉帕替尼和图卡替尼是在HER2扩增的CRC中显示出活性的TKI。拉帕替尼是一种可逆的HER2和EGFR双重抑制剂，可消除从受体到下游致癌途径的信号转导。Tucatinib是一种对HER2受体更具选择性的TKI，具有高效力。Ado-trastuzumabemtansine(T-DM1)是一种抗体-药物偶联物，在与HER2受体结合后内化到癌细胞中。药物偶联物随后抑制微管形成，导致直接的细胞*性作用。曲妥珠单抗deruxtecan也是一种具有相似作用机制的抗体-药物偶联物，除了deruxtecan的有效载荷，它是一种拓扑异构酶I抑制剂。
针对HER2扩增的MCRC的临床试验
HERACLES试验是一项多中心、开放标签、II期试验，评估了曲妥珠单抗和拉帕替尼双重阻断对KRAS外显子2野生型患者和HER2扩增的mCRC患者的疗效，这些患者接受了标准护理的大量预处理治疗包括先前的EGFR靶向抗体。在本研究中，HER2扩增定义为IHC3+的HER2或FISH的HER2:CEP17比率≥2的HER2IHC2+。作者评估了名晚期CRC患者；48名(5%)患者被发现患有HER2扩增，27名患者入组。患者接受负荷剂量4mg/kg的曲妥珠单抗静脉内治疗，然后每周2mg/kg联合每天1,mg口服拉帕替尼，直至疾病进展或治疗不耐受。客观反应率（ORR）为30%；中位随访94周后，一名患者(4%)完全缓解，七名患者(26%)获得部分缓解。此外，12名患者（44%）病情稳定，疾病控制率为74%。在这个经过大量预处理的人群中，中位无进展生存期(PFS)很有希望，并确定为21周，值得注意的是，9名患者(33%)在研究的第6个月时没有出现疾病进展。最常见的不良事件是腹泻(78%)、皮疹(44%)和疲劳(33%)。HERACLES试验的长期结果与早期发现一致。值得注意的是，在这篇文章中，作者报告了32名患者中有6名(19%)的CNS疾病进展，这表明HER2扩增的CRC具有独特的生物学特性。总的来说，这些数据表明，曲妥珠单抗和拉帕替尼联合治疗对RAS野生型和HER2阳性mCRC患者具有临床意义和统计学上有希望的生存结果。
HERACLESB是一项单臂II期研究，研究了帕妥珠单抗和T-DM1联合治疗在转移性RAS/RAF野生型、HER2扩增的CRC患者中的疗效和安全性。在这项研究中，患者接受pertuzumabmg静脉负荷剂量，然后每3周接受mg维持和T-DM13.6mg/kg静脉注射。共有31名患者入组；作者报告的ORR为9.7%，未达到≥30%ORR的预定终点。在这项研究中，另外21名患者病情稳定。值得注意的是，虽然ORR30%，但中位PFS为4.1个月。
TAPUR研究是一项II期篮子试验，也调查了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的疗效。40在本研究的初步结果中，ORR为14%，中位PFS为17.2周。疾病控制率为50%，表明具有良好的抗肿瘤活性。在这项研究中，两名患者出现了3级或以上的不良事件，包括贫血、输血反应和左心室功能障碍。总体而言，这些研究达到了他们的主要终点，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组合代表了HER2扩增的RAS野生型mCRC患者的替代治疗选择。