COVID-19后疲劳和执行功能障碍患者皮质内GABA能功能障碍
文章内容简介
受冠状病*(COVID-19)影响的患者，即使在急性疾病得到解决之后，患者也会表现出大量的长期症状。其中，很大一部分人(高达5.1%)经历了精神和身体上的疲劳，并表现出主要涉及注意力缺陷和认知控制能力下降的执行障碍综合征。
临床发现各种中枢神经系统感染导致的中枢疲劳患者的皮层加工不良或障碍与其M1区皮层内环路的抑制性GABA能的退化有关。本研究使用广泛验证的经颅磁刺激（TMS）检测指标，包括短间隔皮质内抑制（Short-intervalintracorticalinhibition，SICI）、皮质内易化(intracorticalfacilitation，ICF)，长间隔皮质内抑制（long-intervalintracorticalinhibition，LICI）和短潜伏期传入抑制(short-latencyafferentinhibition，SAI)来评估从COVID-19中康复并伴有神经并发症的患者（表现为疲劳和执行功能障碍综合征）的GABA能介导的初级运动皮质内抑制环路的功能完整性。
SICI被认为代表皮质脊髓神经元中GABAA型受体介导的快速抑制突触后电位(inhibitorypost-synapticPotentials，IPSPs)。
ICF主要反映谷氨酸能皮质内兴奋性传递，是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体介导谷氨酸能神经元的强易化作用，与GABAA型受体介导的弱抑制作用综合之后的结果。
LICI被认为是一种依赖于通过GABA受体介导的缓慢IPSPs的现象。
SAI是一种抑制性感觉运动整合的标记物，主要依赖于胆碱能丘脑皮质投射对抑制性GABA能皮质网络的兴奋效应。
实验内容
被试
实验组：12例患者(年龄67±9.6岁）在发病后9~1周，神经康复期结束时，急性后期从COVID-19肺炎(经分子鼻咽拭子试验和胸部计算机断层扫描证实)中恢复，并伴有不同神经系统并发症(危重疾病神经病变和肌病、Guillain-Barré综合征、脑病和中风)。
健康对照组：选取年龄、性别、文化程度相匹配的健康受试者(HS)10名(年龄61±8.2岁)。
进一步的纳入标准是:
a)在COVID-19之前没有神经障碍;
b)之前或目前没有诊断出与疲劳有关的精神、内分泌、代谢或心肺疾病;
c)没有呼吸困难或其他间质性COVID-19肺炎的长期后遗症；
d)没有贫血;
e)在研究期间没有使用皮质类固醇、抗组胺、抗高血压、利尿剂或催眠药物治疗。
临床评估
疲劳评定量表（FRS）。
额叶功能评定量表（FAB），FAB分数低于1.48被报告为异常。
TMS检测
①记录了松弛的第一背侧骨间肌(FDI)的运动诱发电位(MEPs)。
②在刺激间隔(ISI)分别为2ms和ms情况下评估短间隔皮层内抑制(SICI)，在ISI分别为10ms和15ms情况下评估皮质内易化（ICF）。
条件刺激的刺激强度设置为70%静息运动阈值（RMT）。实验刺激的刺激强度设置为10%RMT，并进行调整，以获得稳定的MEPs，峰-峰值约为1mV。
③在ISI分别为50ms和ms情况下评估长间隔皮质内抑制（LICI）。
条件刺激和实验刺激的刺激强度均设置为10%RMT。
④评估短潜伏期传入性抑制(SAI)以评价感觉传入引起的运动皮层抑制。
对手腕尺骨神经的条件刺激强度刚好高于运动阈值，以唤起FDI的可见抽搐。ISI是由体感诱发电位检测中的N20成分的潜伏期决定的，分别设置为N20+0和N20+4ms。
在M1上调整TMS实验刺激的强度，以在松弛的FDI中获得峰-峰值大约为1mV的稳定MEPs。
如前所述，我们记录了体感诱发电位并测量了N20潜伏期。
数据分析
对于SICI-ICF，采用受试者间因素组(2个水平:患者、HS)和受试者内因素ISI(4个水平:2、、10和15ms)进行双因素重复测量方差分析。
对于LICI和SAI，分别使用受试者间因素组(2个水平:患者、HS)和受试者内因素ISI(LICI:50和ms;SAI:N20+0和N20+4ms)。
我们分析了SICI-ICF、LICI和SAI试验中各ISI条件下患者MEP振幅变化百分比与个人FRS和FAB评分之间的可能关系。p值0.05被认为是显著的。
实验结果
整个过程中，所有患者及HS耐受性良好。
所有患者FRS均报告明显疲劳(平均评分8.1±1.7)。此外，他们的执行功能减弱（FAB评分12.2±0.7）。
人口统计学、临床、实验室、神经生理学和神经心理学数据
对SICI-ICF数据的重复测量方差分析显示ISI效应以及分组和ISI交互效应显著。事后分析显示，与HS相比，患者在ISI2ms和ms时SICI更少(图A)。
对于LICI，重复测量方差分析显示分组效应显著，但与ISI效应无关，也与分组和ISI交互效应无关。事后分析显示，与HS相比，患者在ISI50ms和ms时的LICI更少(图B)。
对于SAI，重复测量方差分析显示了分组效应显著，但与ISI效应无关，也与分组和ISI交互效应无关。事后分析显示，患者在ISIN20+0ms时SAI显著低于对照组。而在ISIN20+4ms时，差异无统计学意义(图C)。相关分析显示SAI方案中ISIN20+0ms条件下MEP大小与患者FAB评分呈负相关(q=-0.64,p=0.)
TMS-protocols的结果。用不同的经颅磁刺激(TMS)方案对COVID-19后患者和健康对照组进行了皮质抑制测试。
(A)刺激间隔(ISI)2,,10和15ms的短间隔皮质内抑制和易化(SICI-ICF);
(B)ISIs50和ms时的长间隔皮质内抑制(LICI);
(C)ISIsN20+0ms和N20+4ms时的短潜伏期传入抑制(SAI)。
纵坐标代表了各ISI条件下运动诱发电位(MEPs)的振幅，这里表示为与相应的非条件下MEPs平均振幅的百分比。*表示标准误差。**=p0.01，***=p0.。
实验结论
与HS相比，COVID-19后患者M1抑制减弱，表现为GABAA介导的SICI在ISI2ms和ms中断，GABAB介导的LICI在ISI50ms和ms中断。ICF被认为在很大程度上反映了通过NMDA受体的兴奋性谷氨酸传递，但它没有受到影响。与HS相比，在ISIN20+0ms时，COVID-19后患者的SAI也显著降低，在N20+4ms时也有类似但不显著的降低。
综上所述，目前的研究结果表明，在COVID-19后患者中，皮质GABA能活性和胆碱能活性(在较低程度上)普遍降低。这种改变可能是认知能力下降和疲劳感知异常的基础，可能是COVID-19相关神经*性的可能机制之一。因此，TMS可能是COVID-19后疲劳或认知障碍患者的有用诊断工具。
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2.参考文献：
Versace,Vivianaetal.“IntracorticalGABAergicdysfunctioninpatientswithfatigueanddysexecutivesyndromeafterCOVID-19.”Clinicalneurophysiology:officialjournaloftheInternationalFederationofClinicalNeurophysiologyvol.12,5():-.doi:10./j.clinph..0.
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