原创蜡笔小新医学界儿科频道收录于合集#儿科病例63个#蜡笔小新1个
*仅供医学专业人士阅读参考
医生要怎样，才能诊断出自己没有诊断过，甚至没有听过的疾病呢？
编者按
「小儿医，大探案」是医学界儿科频道儿科蜡笔小新首先推出的病例学习模式，以严密的医学逻辑思维，对病例进行层层剖析、刨根究底，带你逐渐接近疾病背后的「真凶」。每一层分析到了转折点，通过提出一个问题让读者思考，然后再进入下一层次的推理和思辨。
高能病例，行文过程中会留下一些蛛丝马迹，是判断疾病「真凶」的重要线索。如果你是医生，你可能会从案例中「受益匪浅」；如果是非医学人员，你可能会感受到医生在与疾病战斗时有多么不容易。下面开始本次的疾病探索病因之旅吧！
温馨提示：高能病例，全文约字，分为上下篇，阅读需要5-10分钟。
为什么敢说这个病例一辈子只能见到一次？不只是这种病因罕见，而且此病以这种形式表现也几乎绝无仅有。
这是一个10年前的病例，那时候我还在读本科，研究生时听前辈讲起这个故事的时候，能感受到这个病例能明确诊断真心不容易。
剖析一个经典病例，比学习一百个普通病例更能让人受益匪浅。
这种疾病罕见，却与许多常见病有相似的表现，极易诊断为我们常见的疾病。但如果没有明确病因，治疗效果很差。因此，我们学习病例，本质上是学习剖析病例的思路。
1
身面浮肿1个月，属于哪种水肿？
过完3岁生日不久，男孩小龙（化名）突然出现双眼睑水肿，令人恐惧的是水肿很快波及整个头面部，向下蔓延到双下肢。更令人诧异的是，小龙除了身面浮肿，没有其他不适症状。
1.（单选）下列不属于水肿的发病机制的包括（）
A.细胞外液容量增多（水钠潴留）
B.组织液生成增多，或回收减少
C.淋巴回流减少
D.病*感染
邻居老王是个乡村医生，他说小朋友脸肿起来，经常都是肾有问题，要留意一下尿液是否有泡沫，小龙父母说没有。
王医生说，比较常见的病因，比如肾病综合征、急性肾小球肾炎、肾盂肾炎之类的，导致肾脏排出过多蛋白质，从而导致血液中白蛋白水平下降，低蛋白水肿导致身面水肿。
一说到是肾脏出问题，把小龙一家人都吓死了，赶紧带着孩子医院住院。
医院检查发现：
谷丙转氨酶（ALT）51.7IU/L，谷草转氨酶（AST）.5IU/L，肌酸激酶（CK）.9U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）.9U/L，白蛋白（ALB）15.8g/L；
心电图III和AVF出现异常Q波、T波，心脏彩超未见异常，24小时尿蛋白0.5g/d，尿常规尿蛋白（1+）。给予头孢呋辛钠、门冬氨酸鸟氨酸静脉滴注。
从水肿范围来说，可以分为全身性水肿和局部性水肿，小龙显然属于全身性水肿。
2.（多选）下列属于局部性水肿的是（）
A.炎性水肿（如疖肿、蜂窝织炎、丹*和虫咬伤等）
B.局部损伤性水肿（如局部组织损伤后出现肿胀和疼痛）
C.血管神经性水肿（如食物或药物引发的局部水肿）
D.静脉阻塞性水肿（如上腔静脉阻塞综合征、血栓性静脉炎等）
E.淋巴性水肿（如丝虫感染导致的橡皮病，流行性腮腺炎等）
从病因角度来说，全身性水肿分为肾性、心性、肝性、营养不良性、内分泌性、结缔组织病和水钠潴留性水肿。那么，小龙属于哪一种原因导致的全身性水肿呢？
3.（单选）根据以上有限的信息，你觉得小龙属于那种原因的水肿（）
A.肾性水肿
B.心性水肿
C.肝性水肿
D.营养不良性水肿
E.不清楚
我相信多数人会选A：肾性全身性水肿。
为什么呢？因为小龙尿液分析尿蛋白阳性，24小时尿蛋白升高。上述检验提示，肝酶轻微升高，心电图虽然有异常，但是心脏彩超正常，因此心和肝导致的水肿的可能性不大。
而其他原因导致的水肿，目前缺乏相关证据。
▎小知识：
正常儿童尿中仅含有微量蛋白，通常≤mg/（mh），定性为阴性。若尿蛋白＞mg/d，或者mg/L,则尿常规定性为尿蛋白阳性。那么，什么叫“大量蛋白尿”呢？大量蛋白尿指尿蛋白＞3.5g/d。
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属于哪一种肾性水肿？
肾脏疾病导致的全身性水肿，常见的疾病包括急性肾小球肾炎、急进性肾炎、慢性肾炎、肾病综合征、肾炎性肾病、先天性肾病和肾盂肾炎等。
那么，小龙属于哪一种肾性水肿呢？
医院认为，小龙水肿起病隐匿，由眼睑起病，逐渐发展至全身，尿蛋白检测阳性，可能是肾病综合征，但是似乎又没有达到肾病综合征的诊断标准。
其一，虽然尿蛋白阳性，但是远没有达到大量蛋白尿的标准；其二，也有严重的低蛋白血症，且与其蛋白尿水平不相称。
我们知道，肾病综合征的4个诊断标准，即：
（1）大量蛋白尿（＞3.5g/L）；
（2）低蛋白血症（ALB＜25g/L）；
（3）水肿；
（4）高脂血症（TC＞5.7mmol/L）。
前两者为诊断的必要条件。
如果从这个角度说，小龙并不能诊断为肾病综合征。
此外，医院的医生分析发现，患儿并非其他肾脏疾病可以解释，因此建议转诊医院就诊。
医院检查发现尿蛋白依然是1+，潜血2+，尿蛋白为.8mg/d，诊断考虑肾病综合征，给予强的松、抗感染及对症支持治疗。治疗半个月，复查尿蛋白.8mg/d，认为治疗好转，激素减量后出院。
出院后，小龙逐渐出现腹胀，双下肢浮肿明显，当地尿液分析尿蛋白阴性，24小时尿蛋白较前没有升高。从这一点来说，似乎并非由于疾病控制不佳，尿蛋白排出增加，导致更严重的低蛋白血症及腹水腹胀。
那么，会是什么原因呢？
3
转医院
病因仍扑朔迷离
鉴于已经医院诊治效果欠佳，家长决定带着孩子来到省城，来到广州市妇女儿童医疗中心就诊。
除了前面的病史之外，医生问病史发现了特殊的情况：1年前患儿曾因“感冒”发热，在当地发现贫血，给予输血；3个月前再次因感冒后，家人觉得患儿颜面苍*，于当地检查发现贫血，口服多维铁治疗1个月。
但是，医生查看前两次住院，血常规提示患儿三系正常，并没有贫血，入院后复查的血常规也没有提示贫血或其他异常血象。
入院后，医生认为，医院的检查结果提示患儿存在血尿、蛋白尿、低蛋白血症、补体下降（C3、C4少降低）；但是无高脂血症、无高血压，ASO正常，无前驱症状，无链球菌感染证据。
因此无论是诊断肾病综合征还是肾小球肾炎，证据都不充分。
再次行相关检查，提示：
血钾2.57mmol/L，血气、血常规、凝血正常；血脂升高，即总胆固醇6.19mmol/L，甘油三酯3.21mmol/L；
生化提示低蛋白血症，ALB：19.7g/L，其余未见异常。血沉、CRP均正常，ASO阴性；
尿液分析：尿蛋白阴性，低比重尿，其余正常；尿肾功提示尿微量白蛋白及β微球蛋白升高；
心电图、心彩超、肝胆胰脾彩超未见异常，彩超提示双肾增大、肠胀气，可见少量腹水。
根据以上结果，主治医生查房认为，患儿因反复身面水肿1月入院，实验室检查提示低蛋白血症、高脂血症。虽然尿液分析尿蛋白阴性，但由于其低比重，可能会低估了尿蛋白水平，需要结合24小时尿蛋白结果。
目前，诊断肾病综合征可能性大，但是由于严重低蛋白血症与尿蛋白水平不相符，要注意其他原因导致的低蛋白血症。
肝脏是体内蛋白合成的重要场所，患儿肝酶仅提示轻微升高，凝血功能异常，不足以导致严重的低蛋白血症，因此考虑低蛋白血症与肝脏功能状态无关。
从血白蛋白水平角度来说，结合摄入、合成和排出三个角度看。既然肝脏合成功能是良好的，肾脏又不足以解释，那么有没有可能是摄入不足引起的呢？
追问病史，患儿足月顺产，出生体重2.9kg，没有窒息抢救或住院病史，混合喂养，按时添加辅食，10个月断母乳，改为人工喂养。从这个病史来说，喂养方面似乎没有太大问题。
诊断再次陷入迷茫。
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意外发现
超过6L/m2尿量，会是尿崩症吗？
第2天，主任查房。经过1天时间的饮水量及尿量记录，发现患儿24小时尿量竟然达到ml（按体表面积折算，约为ml/m2）。
结合患儿尿液低比重，极有可能因此而低估了24小时尿蛋白的水平，因此，主任认为依然应该首先考虑肾病综合征，要追踪24小时尿蛋白的检测结果。
此外，患儿尿量这么大，完全达到了尿崩症的“多尿标准”。
5.（多选）下列关于尿崩症的临床表现的叙述，正确的是（）
A.婴幼儿发病者，由于供水不足及慢性脱水，常有发热、烦躁不安及呕吐，给水后缓解
B.婴幼儿常合并有生长障碍，身长及骨龄发育迟缓
C.较大儿童如能充分饮水，一般无其他症状
D.限制饮水，可能导致烦躁、睡眠不安、发热、体重下降、皮肤黏膜干燥和无汗等高渗性脱水表现
图：肾脏的逆流倍增机制，数字显示肾小管液及组织间隙液的渗透性（毫渗量/升）。正常情况下，肾脏如左图所示，在ADH的作用下，肾脏排高渗尿；在尿崩症时，由于ADH不足或受体缺陷，导致尿液无法正常浓缩，排泄低渗尿，导致尿崩症发生。
尿崩症，是一种临床综合征，以抗利尿激素（ADH）分泌和释放不足，或肾脏对ADH反应缺陷，引起多饮、多尿、烦渴及饮水不足时高钠血症等表现。
抗利尿激素（ADH）分泌和释放不足所致的尿崩症，称为中枢性尿崩症；肾脏对ADH反应缺陷，称之为肾性尿崩症。
我们知道，由于尿崩症患者无法保住水分，经常会有皮肤干燥、眼窝凹陷、甚至脱水热等脱水的表现，但患儿主诉却是“身面水肿1个月”。
此外，患儿没有高钠血症，反而有低钾血症，这是尿崩症解释不了的。而且，尿崩症也解释不了蛋白尿、低蛋白血症、腹水等情况。
因此，从这个角度来说，患儿似乎不太符合尿崩症的临床表现，无论是中枢性尿崩症，还是肾性尿崩症，都不符合。
随后，本院的24小时尿蛋白结果回报mg/d，也就是说在尿量那么大的情况下，患儿24小时尿蛋白依然远远没有达到大量蛋白尿的水平。
结合外院多次检查结果，24小时尿蛋白在-mg/d之间，远没有达到肾病综合征的诊断标准。
5
低蛋白血症病因究竟是什么？
那么，为什么血白蛋白水平那么低呢？血白蛋白丢哪里去了？主任认为，最常见的原因是营养不良性和肝脏合成不足。
如前所述，患儿肝脏功能并不差，本次复查生化肝酶已经完全正常，肝脏合成不足不能解释低蛋白血症。那么，有没有可能是营养不良导致的呢？患儿曾有贫血及输血史病史，会不会是营养不良性贫血呢？如果是，那不就对上了。
图：患儿入院后生化检查提示，肝酶正常，严重低蛋白血症，高脂血症，肌酐及尿酸正常。
但是，遗憾的是，追问病史，喂养方面是正常的。而且，患儿近4个月没有输血，外院2次血常规及入院后的血常规均提示三系完全正常，没有贫血。
因此，营养不良性贫血解释不同，自然也无法解释营养不良导致的低蛋白血症。那么，究竟是什么原因，导致如此严重的低蛋白血症？从而继发反复的身面水肿。
就在诊断陷入迷茫之际，抗体结果回报，患儿多种自身免疫性抗体阳性，包括可与系统性红斑狼疮、干燥综合征相关的6种抗体；而且，淋巴细胞绝对计数提示多项免疫细胞异常，补体C3、C4降低。
主任认为，可能是低蛋白血症导致的免疫紊乱，从而表现出多种抗体异常、淋巴细胞功能异常及补体下降，建议1周后再复查抗体检查。
图：患儿的自身免疫性抗体及淋巴细胞功能检查发现多项异常
6
总结病例特点，会有线索吗？
也就是说，目前经医院，经过一系列检查，都无法明确患儿“身面水肿、严重低蛋白血症”的病因。那么，问题究竟出在哪个环节呢？我们不妨总结一下病例特点：
（1）一般情况：3岁男性幼儿，因“身面水肿1个月”就诊；
（2）临床表现及病史：近1个月来身面水肿、腹胀，个人史除了曾有贫血及输血史，其他没特殊，喂养正常，按时预防接种；
（3）体格检查方面：身高（88cm）和体重（11kg）恰好在-2SD线下一点，身面浮肿，肝脾不大，对答正常，智力评估正常；
（4）辅助检查：主要突出表现为严重低蛋白血症、高脂血症、轻中度蛋白尿、低钾血症、低比重尿、多种自身抗体阳性、淋巴细胞功能异常、低补体血症，尿β微球蛋白及微量白蛋白升高。
那么，从上述病例特点小结来看，患儿最为突出的表现是身面水肿，本次入院监测饮水量及尿量发现，多饮多尿症状也非常突出；
体格检查身面水肿和体重身高稍落后；
辅助检查方面，突出表现为低蛋白血症及相关并发症，以及免疫紊乱。
一方面，蛋白尿并不属于“大量蛋白尿”，提示并非单纯由于肾小球损害导致的严重低蛋白血症；另一方面，多饮多尿非常突出，但是低蛋白血症、低钾血症及血钠正常或偏低，这些用尿崩症解释不了。
两者一综合，只有一种可能性，即肾小管损害！
即肾小管损害导致的蛋白重吸收障碍，继发低蛋白血症；同时，肾小管损伤，尿液浓缩功能受到极大影响，导致低比重尿、低钾血症，及严重的多饮多尿。
也就是说，肾小管损害，可以解释绝大多数的临床及生化表现。
如果从这个角度来说，肾小管损伤漏出蛋白是比较慢的，患儿病程很有可能不止1个月，只是最近1个月症状才逾发明显。
当然，需要强调的是，这里分析肾小管损害为主，并不是说完全没有肾小球损伤，只是说单纯肾小球损伤不足以解释患儿病情；而且，二者应该有个主次，起码是以肾小管损伤为主。
单纯肾小管损伤，较少引起严重低蛋白血症及水肿，因为白蛋白的分子量较大（＞65-70KDa），更有可能是肾小球和肾小管都有损伤，前者导致低蛋白血症，后者导致尿液浓缩功能异常而多饮多尿。
图：小龙的尿蛋白电泳，提示有肾小球损伤，而不是单纯肾小管损伤
图：尿肾功检查提示肾小管功能损害
那么，患儿是什么原因导致肾小球、肾小管损伤呢？又为何会出现多种自身免疫性抗体阳性呢？难道只是免疫紊乱？
究竟是什么原因，笔者敢说“这种病因一辈子只能见一次”？这个特殊的案例，是如何从常见的症状、体征中，发现疾病真凶的蛛丝马迹呢？病因诊断是如何突破的？医生要怎样，才能诊断出自己没有诊断过，甚至没有听过的疾病呢？
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