急性髓系白血病异基因造血干细胞移植（HSCT）的适应证是什么？移植物抗宿主病（GVHD）为什么会发生？HSCT后移植物功能不良怎么办？预处理期间遇到休克、呼吸衰竭又该咋办？造血干细胞移植患者，尤其是发生IV度急性GVHD患者如何护理？本文将通过一个经典临床病例为大家一一解答。
（此病例由中国医院造血干细胞移植中心张樱医生、马巧玲医生、张愉护士、杨栋林医生提供，相关内容仅代表个人观点）
病例作者介绍
张樱
中国医院
造血干细胞移植中心医师
1病例简介
患者男性，26岁。因「诊断慢性再生障碍性贫血9年，乏力、发热2月」于年8月入院。
现病史：
患者9年余前（年）因全血细胞减少就诊于中国医院贫血中心，行骨髓相关检查明确诊断为慢性再生障碍性贫血，给予环孢素、司坦唑醇片、达那唑、左旋咪唑治疗，.3.3查血常规示：WBC3.56×/L，Hbg/L，PLT×/L，后逐渐减量并于年停药，停药后定期复查血象示三系基本正常。患者此次因乏力、发热2月再次就诊于我院贫血中心，经相关检查诊断为急性髓系白血病，为进一步诊治转至移植中心。
既往史：
年患者（5岁）曾因鼻衄，医院骨穿诊断为血小板减少性紫癜，给予强的松、中药治疗，治疗后血小板恢复正常。
专科查体：
贫血貌，全身皮肤散在出血点，肝脾肋下未扪及。
辅检检查：
实验室检查：
血常规：白细胞6.62×/L，血红蛋白42g/L，血小板11×/L。
骨髓形态学
髂骨：增生明显活跃，原始细胞占28.5%，粒系巨核系发育异常。
胸骨：增生明显活跃，原始细胞占43%，伴三系发育异常。
分子生物学：WT1定量82.63%。
白血病43种融合基因筛查：阴性。
骨髓活检：增生极度活跃（＞90%），髓系幼稚细胞增多，少量偏成熟阶段粒红细胞散在分布，偶见巨核细胞，网状纤维染色（MF-0级）。
骨髓组织细胞化学染色三项：可见原、幼单核细胞比例增高。
白血病流式免疫分型（髂骨）：髓系原始细胞群1.9%，髓系原始细胞CD38表达减弱，部分细胞弱表达CD15、CD7，表型异常；粒系比例明显增高，SSC减小，以不成熟粒细胞为主，CD13/CD16分化抗原表达异常，MPO表达缺失；红系比例明显减低，CD36表达减弱或缺失。
染色体核型：46,XY,ins(6;?)(p21;?)[17]，46,XY,?t(10;12)(p15;q13)[1]，46,XY[2]。
二代测序：NRAS突变频率42.1%；U2AF1突变频率45.2%。
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入院诊断
急性髓系白血病M5（伴骨髓多系发育异常）
诊疗经过：
患者确诊AML-M5，结合病史及骨髓形态，考虑为AA克隆演变为MDS后转白。本病预后不佳，化疗疗效差，异基因HSCT是唯一治愈手段。但患者病史长，各脏器功能差，目前重度贫血、有感染发热，预计难以耐受移植，因此先进行诱导化疗，待一般情况改善后再行HSCT。患者于.9.5接受DAC40mg（d1-5），Ara-C25mgihq12h（d1-21），Acla20mg（d1-7），G-CSFug（d1-14）方案化疗一周期后，.10.29复查髂骨穿刺示：形态：原始细胞10%，流式MRD：2.96%，单核细胞12.96%，WT1：54.64%。于.11.11给予HHT4mg（d1-8），Ara-Cmgvdq12h（d1-8）方案化疗一周期，.12.26复查髂骨穿刺示：形态：原始细胞2%，流式MRD：1.53%，WT1：3.66%。患者化疗期间出现多发软组织感染，先后予头孢噻利、注射用亚胺培南西司他丁钠、利奈唑胺、达托霉素抗感染，.12.17出现肺部感染，胸部CT：双肺新见多发斑片、实变及磨玻璃影。先后给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠、利奈唑胺、二性霉素B、泊沙康唑抗感染后好转。.2.25复查血常规：WBC0.82×/L，ANC0.28×/L，HGB69g/L，PLT18×/L。骨穿：形态：原始细胞5%，流式MRD：异常髓系原始细胞0.93%，幼稚单核细胞3.44%，WT1：33.83%。
患者两疗程化疗后原始细胞明显减少，但仍未达CR，与家属充分沟通后行单倍型造血干细胞移植，供者为同胞妹妹，HLA配型7/10相合，血型O+供A+，PRA阴性。设计的预处理方案如下：地西他滨20mg/m2/d（-9、-8、-7、-6、-5d），BU0.8mg/Kgq6h（-9、-8、-7d），CY40mg/kg/d（-6、5d），克拉屈滨10mg/d（-4、-3、-2d）+Ara-c2g/m2/d（-4、-3、-2d），ATG2.5mg/kg/d（-5、-4、-3、-2d）、环孢菌素、短疗程甲氨蝶呤预防GVHD，卡泊芬净静脉点滴预防真菌感染。移植-9d（.3.2）按照计划开始预处理，移植-4d（.3.7），患者体温升高，最高38.3℃，血常规示:WBC0.53×/L，ANC0.49×/L，Hb89g/L，PLT18×/L，可能为ATG药物热，也不能除外粒缺发热，加用头孢噻利抗感染，停输ATG。移植-3d（.3.8）凌晨患者突发呼吸困难，伴腹痛、腹泻，体重增加2kg，腹围增加2.5cm，SpO%，BP85/45mmHg，HR次/分，T38.9℃，CRP76.19mg/L，PCT10.12ng/ml，BNP呈上升趋势。肛周拭子：肺炎克雷伯菌肺炎亚种（CRE）。胸部CT：两肺可见磨玻璃影、索条影，下叶可见斑片实变影。
患者病情危重，有肺感染，感染性休克，同时因为肛周拭子有CRE定植，不除外CRE菌血症，更改抗生素为美罗培南2.0ivq8h联合替加环素mgivq12h，不排除预处理药物引起的毛细血管渗漏综合征，立即停止预处理，为避免心功能不全导致肺水肿引起的SpO2下降，限制液体入量、速度，补充白蛋白，加强利尿。经上述处理，患者体温正常，CRP逐渐下降，一般情况改善。后续多次血培养阴性排除血流感染。患者为单倍型HSCT，需要足够的免疫抑制以保证干细胞顺利植入，故观察24小时患者病情稳定，调整预处理方案，给予Flu50mg/d（-2、-1d），在严密观察下，继续应用1天ATG2.5mg/kg/d（-1d）。患者实际预处理方案为：地西他滨20mg/m2/d（-9、-8、-7、-6、-5d），BU0.8mg/Kgq6h（-9、-8、-7d），CY40mg/kg/d（-6、5d），克拉屈滨10mg/d（-4d）+Ara-c2g/m2/d（-4d），ATG总量6.3mg/kg（2.5mg/kg/d-5、-1d，1.3mg/kg/d-4d），Flu50mg/d（-2、-1d）。.3.11顺利输注单倍型供者周血干细胞，MNC7.12×/kg，CD34+细胞绝对值4.13×/kg。骨髓衰竭期患者病情平稳，移植+13d（.3.24）患者出现明显胸闷憋气，SpO%（氧流量2L/min），两下肺可闻及湿罗音，WBC0.65×/L,ANC0.44×/L,Hb61g/L，PLT9×/L，胸部CT：两肺间质纹理较前变规整，两下叶实变、索条影大部分消失，胸膜下可见多发磨玻璃影。
+13d胸部CT
在充分抗感染治疗的基础上，考虑患者存在植入综合征，予甲强龙60mgq12h静点两天后，患者胸部CT示：两肺间质纹理增多，两肺内磨玻璃密度影较前减少，缩小。
+15d胸部CT
患者顺利出仓，甲强龙减量。患者于移植+21d出现低热，头、上肢、胸部皮疹，排除药物过敏，诊断为急性GHVD皮肤2级，给予标准剂量甲泼尼龙2mg/kg静点。移植后23d腹泻，排稀水便伴腹痛、恶心、呕吐，并逐渐加重，排便16-27次/天，为暗红色血便，量-ml，考虑为急性肠道GHVD4级。移植+24d出现总胆红素39.6umol/L，移植+27d总胆红素升至umol/L，考虑患者为急性肝脏GHVD3级。综合诊断为IV度急性移植物抗宿主病(肠道4级，肝脏3级，皮肤2级)，在CsA+MMF+MP治疗的基础上，及时加用芦可替尼5mgqd-bid、巴利昔单抗、英夫利昔单抗以及间充质干细胞治疗，约一月后腹泻消失，胆红素正常。
移植后5月，患者出现腹胀不适，行腹部CT检查，提示气腹、肠壁积气。
考虑是肠道GVHD引起的气腹、肠壁积气，给予胃肠减压、禁食水、肠外营养、抗感染治疗，复查CT明显好转。
患者移植后成功造血重建，+31d发生BK病*尿症，+37d发生CMV-DNA血症，经抗病*治疗后好转。移植后+4月三系细胞均减少，需要G-CSF升白，依赖血小板、红细胞输注，骨髓检查为完全供者嵌合，白血病流式MRD阴性，诊断继发性移植物功能不良，先后给予TPO、艾曲波帕等治疗，效果不佳，仍三系明显减少，于.9.29输注同一供者再次动员后经CD34+纯化分选造血干细胞ml，单个核细胞4.57×/kg、CD34阳性率52.73%、CD34+细胞回收率84%，回输后3周血象恢复正常，无GVHD发生。现患者无病生存。
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专家解析
专家介绍
杨栋林
杨栋林，男，医学博士
中国医院造血干细胞移植中心主任医师
.8-.8在美国贝勒医学院从事博士后研究
天津市医学会感染病学分会青年委员、天津市中西医结合学会感染性疾病专业委员会委员、天津市抗衰老学会心身医学专业委员会常务委员
中国医学科学院医学与健康科技创新工程（第一批）创新团队成员
长期从事血液病，尤其是造血干细胞移植的一线临床工作，在造血干细胞移植治疗各种血液病以及移植相关并发症的诊治方面积累了丰富的经验。主持院校级课题一项，参与多项国家、省部级课题研究，参编多部血液学专著
急性髓系白血病异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的适应证是什么？
根据中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识（年版）[1]，急性髓系白血病中急性早幼粒细胞白血病一般无需allo-HSCT，只有在初始诱导失败或首次复发患者具有allo-HSCT移植指征。
急性髓系白血病中非急性早幼粒细胞白血病的适应证为：年龄≤60岁患者1.在CR1期具有allo-HSCT指征：I.按照WHO分层标准处于预后良好组患者，一般无需在CR1期进行allo-HSCT，可根据强化治疗后微小残留病的变化决定是否移植，如2个疗程巩固强化后AML/ETO下降不足3log或在强化治疗后由阴性转为阳性；II.按照WHO分层标准处于预后中危组；III.按照WHO分层标准处于预后高危组；IV.经过2个以上疗程达到CR1；V.由骨髓增生异常综合征转化的AML或治疗相关的AML。2.≥CR2期具有allo-HSCT指征：首次血液学复发的AML患者，经诱导治疗或挽救性治疗达到CR2后，争取尽早进行allo-HSCT；≥CR3期的任何类型AML患者具有移植指征。3.未获得CR的AML：难治及复发性各种类型AML，如果不能获得CR，可以进行挽救性allo-HSCT，均建议在有经验的单位尝试。年龄≥60岁患者如果疾病符合上述条件，身体状况也符合allo-HSCT条件，建议在有经验的单位进行allo-HSCT治疗。
该患者结合病史考虑再障治疗后克隆演变为MDS，进而转化为急性髓系白血病，具有绝对移植适应证，应该立即移植。但考虑患者入院后一般状况较差，因此先化疗，但患者化疗后仍未达CR，因此及时进行单倍型挽救移植。
HSCT后常见并发症有哪些？应该如何处理？
造血干细胞移植（HSCT）已被广泛应用于治疗一些遗传性或获得性良、恶性疾病，造血干细胞移植后常见的有以下几种并发症：1.感染，比如病*的感染，最常见的是巨细胞病*，还有EB病*的感染，BK病*，JC病*的感染，细菌的感染，细菌最常见的是肺部的感染。还有真菌的感染、机会性的感染，比如耶氏肺孢子虫的感染。重点提出的是，移植后肺部并发症很多是感染因素引起，但也有接近半数是非感染因素，比如植入综合征、弥漫性肺泡出血、充血性心力衰竭、特发性肺炎综合征、闭塞性细支气管炎、肺PTLD等，要根据移植后不同时间点和临床表现综合判断[2]。此患者在移植前后多次发生感染，均在感染早期识别，并查找感染源，针对感染病灶及病原学进行针对性抗感染治疗，患者多次感染虽来势汹汹，但经合理的抗感染治疗，均获得治愈；2.移植物抗宿主病（GVHD），分为急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病，GVHD的诊治是异基因HSCT，尤其是单倍型HSCT的重点和难点；3.复发的问题，需要权衡好预处理强度、移植后免疫抑制剂应用强度、移植后MRD水平等各方面的平衡；4.出血性膀胱炎，这个主要与病*感染有关。此患者在HSCT后发生出血性膀胱炎，尿BK病*高达拷贝/ml，经加强输注血小板及碱化尿液，贝坦利对症治疗后好转；5.免疫重建缓慢的问题，HSCT后造血重建较快，但免疫重建缓慢，免疫重建的缓慢会使患者面临各种各样的感染可能，因此感染的防治显得尤为重要。
移植物抗宿主病（GVHD）是什么？临床如何治疗？
移植物抗宿主病（GVHD），由于供者与受者主要及次要组织相容性抗原差异，移植物中的淋巴细胞在宿主体内增殖分化活化，攻击宿主靶器官造成免疫损害，从而产生的病变。异基因移植急性GVHD发生概率为20-60%，慢性GVHD发生率为50%左右，致死性GVHD发生率为5-20%。GVHD最常见的受累器官为皮肤粘膜、肝脏、肠道，因为这三个组织器官含有较多的抗原递呈细胞和淋巴细胞。此患者在移植后出现皮肤2级、肝脏3级和肠道4级GVHD，整体评定为IV度急性移植物抗宿主病。
急性GVHD(aGVHD)多出现在移植后三个月内，常见临床表现：皮疹：多发于手掌、足掌、面部、四肢，主要表现为红斑、皮疹，早期压之褪色，可伴瘙痒，严重者可伴水泡及表皮脱落；肝脏：表现为食欲不振、*疸、转氨酶升高等；消化系统：表现为恶心、呕吐、腹泻，以大量*绿色水样便为特征，严重者可出现消化道出血、肠梗阻、肠穿孔等。轻度aGVHD（I度）由于可伴随移植物抗白血病（GVL）效应，因此对控制原发病，预防复发有一定益处，可观察或局部外涂激素类药物处理，但重症GVHD则可能危及生命。对于高危发生aGVHD的单倍型移植类型，aGVHD的处理建议适当积极一些，I度aGVHD可以观察，但要密切观察，一旦有加重趋势，就要及早开始一线标准激素治疗，因为aGVHD的发生，是预处理引发的细胞因子风暴的结果，一旦加重，会形成细胞因子分泌-免疫细胞活化-细胞因子分泌的恶性循环，引起一系列严重后果，甚至死亡。
甲泼尼龙2mg/kg/天或同等剂量皮质类固醇激素治疗为aGVHD的标准一线治疗，使用标准剂量类固醇治疗3天时aGvHD进展、治疗7天时aGvHD没有改善、治疗14天后aGvHD仍在II度及以上，或激素减量过程中aGVHD再次进展，可判断为激素耐药的aGVHD，应及时启动二线治疗。激素耐药aGVHD的二线治疗并无标准方案[3、4]，可以尝试应用单克隆抗体，如抗IL-2受体抗体、抗TNFɑ抗体、抗CD52或CD3抗体，间充质干细胞，吗替麦考酚酯等等。芦可替尼是一种很有希望的药物，医院移植中心临床资料显示，芦可替尼治疗激素耐药的aGVHD，总有效率60%左右，中位起效时间8.5d[5]。本例患者出现aGVHD后给予CsA+MMF+标准剂量加甲泼尼龙，效果不佳，及时加用芦可替尼、英夫利昔单抗、巴利昔单抗、间充质干细胞后症状逐渐好转，对aGVHD的完全缓解，有很大作用。
治疗过程中，有三点要注意：1、经强烈免疫抑制治疗无效的肠道aGVHD，要考虑CMV肠炎、肠道血栓性微血管病的可能；2、要注意，重度aGVHD患者强烈免疫抑制治疗，一定伴随着严重持久的免疫抑制，此时各种感染的防治直接关系到患者预后；3、注意重度aGVHD缓解后远期并发症，如肠道aGVHD后的气腹、肠壁积气，肺的慢性GVHD（BO）以及纵膈气肿。
HSCT后移植物功能不良，如何有效处理？
HSCT后移植物功能不良是临床比较棘手的问题，移植后至少两系或三系血细胞减少持续2周（ANC0.5×/L,PLT30×/L，或血小板、红细胞输注依赖），骨髓增生减低，为供者完全嵌合状态，排除复发、严重GVHD。移植物功能不良常见于CMV-DNA血症治疗后和/或重度aGVHD治疗后，治疗方法包括生长因子(红细胞生成素和血小板生成素)、艾曲波帕、二次移植、供者骨髓或外周干细胞输注以及纯化CD34细胞输注。细胞因子、艾曲波帕可有一定疗效，无效患者的后续治疗面临挑战，采用二次移植和直接输注未分选的造血干细胞会导致较高的GVHD发生率和治疗相关死亡率。纯化的CD34+细胞输注无需预处理，有效率和安全性高，GVHD风险小，是单倍型HSCT后移植物功能不良的一种安全、有效的治疗方法，值得移植科大夫去尝试[6]。本例患者最终接受纯化的供者CD34+细胞输注，移植物功能不良完全缓解，无GVHD发生。
临床上遇到移植后肠道GVHD，护理步骤和原则有哪些？
护士介绍
张愉
张愉，女，本科，中国医院造血干细胞移植中心从事护理专业年荣获天津市临床护理教师授课技能优秀奖年荣获全国循道杯演讲比赛三等奖荣获天津市「服务万家·情系万家」健康教育比赛一等奖长期以来一直在造血干细胞移植中心移植二科担任护理组长，临床带教工作。
我们常在HSCT临床工作中说，一个HSCT患者的成功治疗，护理起到至少60%以上的作用。移植患者医院移植水平的重要部分，尤其出现并发症时，精湛的护理格外体现技术，格外重要。
此患者HSCT后出现头皮、双上肢、前胸皮疹，皮疹面积约34%。并出现总胆红素上升，最高umol/L,谷氨酰转肽酶GGT升高至99.9U/L。伴发*色水样便、间断血便，总次数约16次，总量约毫升，诊断为：IV度aGVHD（皮肤2级肝脏3级肠道4级）。护理人员及时观察患者病情变化，和临床医生密切沟通。重点提一下肠道aGVHD的护理，首先密切观察：监测生命体征，精准出入量，监测化验结果，观察用药反应。同时进行评估：危险因素评估，皮肤评估，自理能力评估，腹痛评估。再次严格进行各项操作：保证层流环境，执行隔离制度，严格手卫生，严格无菌操作。最后严格注意患者的饮食：早期禁食饮食，肠外营养，深静脉营养支持同时每6-8小时进行脉冲式封管，正确有效维护中心静脉导管，是保证肠外营养供给关键。后期适时进行肠内营养，治疗期间还要注意密切监测血糖。腹泻患者，肛周皮肤粘膜护理尤其重要。对于皮肤黏膜护理，按照「三步走」策略，清洁、呵护、修复。给予爱护佳进行皮肤清洁，1:0碘伏坐浴，排便后用无菌湿巾擦拭进行清洁。使用气垫床，硅酮泡沫敷料，皮肤外涂赛肤润，3M保护剂外喷肛周进行呵护。马应龙痔疮膏，*连消肿膏外涂进行修复。经过精细的护理后，患者第一周为*色/红褐色/暗红色水样便伴肠粘膜、血丝，第二周变为红褐色/墨绿色稀水便伴肠粘膜、血丝，第三周变为暗红色/暗绿色稀水，第四周变为墨绿色/*色稀便、*色稀糊便。经过精心护理，排便量及排便次数明明显改善，整个肠道GVHD治疗过程中未发生肛周感染。
移植患者，尤其是重度aGVHD等并发症发生时，患者的心理护理非常重要。我们使用SCL-90评量表对每个HSCT患者进行心理评估，以便有针对性帮助患者解决心理问题，树立战胜疾病信念。该患者刚发生重度aGVHD时，SCL-90评量表总分分，护理人员积极对患者进行心理疏导，进行心灵瑜伽+叙事护理，关心友爱，亲人陪伴，严密观察，专人护理等等，患者SCL-90评量表总分由分降低至分，总症状指数由1.77降低至1.17，阳性项目数44项减少至14项，因子均分中躯体化3.1降至1.3，抑郁性2.69降至1.3，焦虑2.33降至1.0。最终患者在精细的护理下获得重生。
小结：
HSCT是血液病患者有效的治疗手段，但是HSCT有各种各样的并发症，多数并发症主要来源于预处理对机体的影响、GVHD对脏器的损伤以及GVHD治疗过程中严重免疫受抑，以及由此引起的高感染风险。感染和GVHD是异基因HSCT，尤其是单倍型移植的常见并发症，贯穿在HSCT的整个过程，是导致治疗相关发病率和病死率高的重要原因。本例患者诊疗过程提示我们，HSCT患者并发症多，一定要讲究整体施治。比如，在治疗重度aGVHD时，一定要思考到随之而来的免疫抑制，各种细菌、真菌、病*感染的防治，后期可能的移植物功能不良等各种并发症，从整体去考虑患者的并发症治疗。对移植并发症的处理，争取做到早期识别、准确诊断、及时处理、精准治疗和精细化护理，使患者获得最大的临床受益，改善移植患者的预后。
参考文献：
1.中华医学会血液学分会干细胞应用学组，中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识（I）—适应证、预处理方案及供者选择（年版），中华血液学杂志，35（8）：-
2.ChiAK,SoubaniAO,WhiteAC,etal.AnUpdateonPulmonaryComplicationsofHematopoieticStemCellTransplantation.Chest;(6):–.
3.MartinPJ,RizzoJD,WingardJR,etal.First-andSecond-LineSystemicTreatmentofAcuteGraft-versus-HostDisease:Re