摘自TsiehSun,M.D.（孙捷）著，叶向*译，卢兴国审校《血液肿瘤图谱》（人民*医出版社，）
病例资料患者男，56岁。呼吸困难，脸色苍白和虚弱数月。外周血检查WBC5.2×/L,中性粒细胞74%，淋巴细胞21%，单核细胞2%，嗜酸性粒细胞1%，嗜碱性粒细胞0%（图1），HCT28%，Hb90g/L，MCV82fL，MHC30pg，PLT×/L。铁剂和维生素B12治疗数月无效，入院以作进一步检查。查体无脏器肿大，遂行骨髓活检。（图2～4）。
图1外周血涂片显示大小不均性红细胞异形(Wright-Giemsa×60)
图2骨髓涂片显示红系占优势以及几个病态形态有核红细胞（箭头）(Wright-Giemsa×60)
图3骨髓活检显示红系增生(HE×60)
图4骨髓切片见红系增生。（Giemsa×）
鉴别诊断不同病因的贫血
进一步检查骨髓细胞流式分析：CD70%，CD%，CD%，CD%，CD%，CD%，CD%，HLA–DR65%，髓过氧化物酶52%。
骨髓铁染色：储存铁明显增加，伴环状铁粒幼细胞15%（图5）。
骨髓免疫组化：CD34染色少数分散的细胞呈阳性，没有形成集簇
图5骨髓涂片显示多个环形铁粒幼细胞（箭头）(铁染色×)
讨论骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性疾病,表现为无效造血以及骨髓和外周血髓细胞病态改变[1]。因此，骨髓细胞通常增多而外周血中一系或多系细胞减少，低增生的MDS偶见。MDS的临床症状取决于所涉及的细胞系，即病人可有贫血、中性粒细胞减少或血小板减少。
MDS常见于老年人，可能存在与年龄相关的潜在缺陷，在某些诱因下可发生MDS。MDS的发病机理可能有很多因素，但髓细胞在成熟和骨髓释放之前凋亡，可能起着重要作用。
分类标准是基于数量和质量的改变[1，2]。从数量上看，主要参数是骨髓和外周血中原始细胞和单核细胞的百分比以及环形铁粒幼细胞占幼红细胞的百分比。从质量上看，标准是不同细胞系的病态造血。病态造血主要表现在核的构型及核分叶的变化上，细胞核及细胞体的大小，细胞质颗粒。
红系中最常见的是类巨幼变和环形铁粒幼细胞。核形可以出现奇形（例如，出芽、核间桥接），多叶，碎片或核破裂。幼红细胞过碘酸-希夫（PAS）反应可呈阳性。外周血常见红细胞大小不均和异形红细胞。粒系病态造血形态最常见的是分叶过少和颗粒过少。存在双叶核时，这些细胞被称为假性Pelger–Huet细胞。分叶过多，颗粒过多，巨大核或大体积细胞也是骨髓病态造血的特征。还可见到奇异核形、环形粒细胞核、核碎裂和核叶分离等。巨核细胞病态造血形态最常见的是微小巨核细胞、核叶过少巨核细胞、单圆核巨核细胞以及裸核。细胞核可能排列成奇异形状或核叶离散。骨髓病态造血细胞应占同一系细胞的10%以上才认为有意义。在诊断MDS之前应先排除可诱发骨髓病态造血的各种情况，如维生素B12或叶酸缺乏、重金属中*、阵发性睡眠性血红蛋白尿、粒细胞生长因子治疗和先天性血液疾病。
骨髓活检组织学检查在帮助MDS的正确识别上，作用不如涂片。MDS组织切片中最突出的的特征是所谓的幼稚前体细胞异常定位(ALIP）[1,2]。在正常造血组织，幼稚的髓细胞首先出现在小梁旁区，在成熟过程中逐渐向小梁间区转移。ALIP的定义是，在小梁间区出现至少有三簇由三个或更多原始粒细胞和早幼粒细胞组成的聚簇（图6）。
图6RAEB病例骨髓活检示小梁间区成簇的幼稚髓细胞，代表幼稚前体细胞异常定位（ALIP）。注意幼稚细胞较大且染色质结构细致，分散（白箭头）(HE×)
在WHO分类中，MDS分为7个类型[1]：
难治性血细胞减少伴单系病态造血（RCUD）[2,3]：RCUD进一步分为难治性贫血，难治性中性粒细胞减少和难治性血小板减少。在难治性贫血中，贫血通常是正色素和大细胞性，但可以是正细胞性。粒细胞和血小板一般正常，但一些病人可出现中性粒细胞和血小板减少。外周血原始细胞1%，骨髓5%。骨髓通常细胞增多，以幼红细胞为主，必需存在红系病态造血，红细胞类巨幼变经常可见，若有环形铁粒幼细胞则15%。病态造血的粒细胞和巨核细胞少见。难治性白细胞减少，外周血或骨髓中病态形态的中性粒细胞应≥10%，并排除继发性中性粒细胞增多，红系和巨核系应无病态造血细胞或比例10%。难治性血小板减少的特点是在评估30个以上的巨核细胞中，病态形态的巨核细胞≥10%，巨核细胞可增加也可减少，红系和中性粒细胞系列病态造血细胞10%。
难治性贫血伴环形铁粒幼细胞（RARS)[2,4]：RARS与双相性贫血的特点相关,在外周血中出现低色性和正色性红细胞；红细胞可为大细胞性或正细胞性。RARS比其他类型的MDS在外周血中更易见到嗜碱性点彩、Pappenheimer小体(含铁血*素颗粒)和有核红细胞。大多数病例的粒细胞和血小板的数量正常，但某些病例可能会减少。外周血如果出现原始细胞，则应1%。骨髓通常增生活跃及红系占优势，并存在不同程度的红系病态造血。RARS与RCUD不同之处主要是骨髓中存在15%的环形铁粒幼细胞。髓系和巨核系无或有轻微病态造血。骨髓中原始细胞数5%。本病例即属此类型。
难治性贫血伴原始细胞过多(RAEB）[2，5]：RAEB的定义为，骨髓中原始粒细胞占5%～19%，外周血中原始细胞占2%～19%。由于骨髓和外周血中的原始细胞百分比影响患者的预后，RAEB可进一步分为RAEB-1(骨髓原始细胞5%～10%和血液中原始细胞10%)和RAEB-2(骨髓和血液中原始细胞11%～19%，或者原始细胞11%但是其中可见Auer小体)。RAEB病人必然贫血，可呈正细胞或大细胞性；大小不均性红细胞异形经常在外周血中与有核红细胞一起出现；大多数患者为伴粒细胞和血小板减少的全血细胞减少。骨髓细胞增多伴全髓过度增生。三系细胞均有病态造血表现。经常出现ALIP，另一方面，红系和巨核系细胞移向小梁旁区，亦可见环形铁粒幼细胞。
难治性血细胞减少伴多系病态造血（RCMD）：参考病例9。
MDS伴孤立5q-综合征：参考病例10。
骨髓增生异常综合征不能分类型（MDS-U）[6]：MDS-U是指不符合上述类型定义的MDS病例。WHO新分类具体指定了可以归入此类型的三种情况：(1)患者持续性细胞减少，血液中的原始细胞≤1%和骨髓中原始细胞5%，一个或多个髓细胞系10%的细胞有明确的病态造血形态和MDS相关的异常染色体核型；(2)有RCUD或RCMD特征的病人，外周血有1%的原始细胞；(3)一系病态造血伴随全血细胞减少的病人。
最近提出，针对儿童患者的单独分类[7]。第一亚型是难治性血细胞减少，其中包括贫血、白细胞减少或血小板减少，但原始细胞数5%；第二个亚型是难治性贫血伴原始细胞过多，这与成人类型相同；转化中难治性贫血伴原始细胞过多被保留下来作为小儿MDS的第三个亚型。在儿童患者中其他WHO亚型罕见。
免疫表型分析对MDS的诊断没有什么帮助。CD34和(或)CD阳性细胞群的增加可用来证实MDS的形态学诊断[2]。细胞遗传学异常见于30%～50%的原发MDS和80%的治疗相关MDS病例[1，2]。其中大多数为数量异常，超过半数的染色体异常包括5、7、11、12、13和20号染色体缺失；也可能发生结构异常，如3号染色体倒位以及易位。除了5q–骨髓增生异常综合征外，还有一些染色体异常与有明确的形态学特征的临床综合征相关，如儿童单体7综合征，del(17p)和inv(3)(q21–26)。
参考文献1BrunningRD,OraziA,GermingU,etal.Myelodysplasticsyndromes/neoplasms,overview.InSwerdlowSH,CampoE,HarrisNL,etal.,eds.WHOClassificationofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues,4thed.Lyon,France,IARCPress,,88–93.
2.SunT.FlowCytometryandImmunohistochemistryforHematologicNeoplasms.Philadelphia,LippincottWilliamsWilkins,,60–68.
3.BrunningRD,HasserjianRP,PorwitA,etal.Refractorycytopeniawithunilineagedysplasia.InSwerdlowSH,CampoE,HarrisNL,etal,eds.WHOClassificationofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues,4thed.Lyon,France,IARCPress,94–95.
4.HasserjianRP,GattermannN,BennettJM,etal.Refractoryanaemiawithringsideroblasts.InSwerdlowSH,CampoE,HarrisNL,etal.,eds.WHOClassificationofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues,4thed.,Lyon,France,IARCPress,,96–97.
5.OraziA,BrunningRD,HassejianRP,etal.Refractoryanaemiawithexcessblasts.InSwerdlowSH,CampoE,HarrisNL,etal.eds.WHOClassificationofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues,4thed.,Lyon,France,IARCPress,,–.
6.OraziA,BrunningRD,BaumannI,etal.Myelodysplasticsyndrome,unclassifiable.InSwerdlowSH,CampoE,HarrisNL,etal.eds.WHOClassificationofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues,4thed.,Lyon,France,IARCPress,,.
7.HasleH.Myelodysplasticandmyeloproliferativedisordersinchildren.CurrOpinPediatr;19:1–8.
译者后记版WHO分类中，MDS的名称和分类变化较大。首先，MDS病例中病态造血系列与外周血血细胞减少的系列常不相符。因此，在成人MDS中，诸如“难治性贫血”等术语不科学，改为“MDS”后跟适当的修饰：如本病例新的诊断应该为MDS伴环形铁粒幼细胞和单系病态造血。
其次，在更新的分类中，所有髓系肿瘤在计算原始细胞百分比时分母都是骨髓有核细胞，而不仅仅是“非红系细胞”。导致大多数先前诊断为急性红白血病红系/粒系亚型的病例现在被归类为伴原始细胞过多（和红系为主）MDS。
最后，遗传学方面除del(5q)外，还有一种无不利影响的额外染色体异常也可以诊断为MDS伴孤立的del(5q)，但这一额外异常必须不是单体7或del(7q)异常。MDS伴孤立del(5q)患者，需要评估TP53突变，以帮助在这一通常预后良好的MDS病种中预后相对不良的亚组。
分子遗传学方面，MDS病例中有大量重现性突变的数据，同细胞遗传学一起主要提供克隆性造血的依据。有限数量基因的靶向测序可以在80％~90％的MDS患者中检测到突变，但无MDS的健康老年个体造血细胞中，也可以出现，不被认可作为MDS的诊断指标，但需要进一步检查，以确定最佳的疾病管理和监测。罕见的家族性MDS病例与基因胚系突变相关，可以通过对家族中的非MDS者组织测序进行调查。在修订分类中，鉴定出SF3B1突变，如环形铁粒幼细胞低至5％也可以作出MDS-RS诊断；无SF3B1突变病例环形铁粒幼细胞仍≥15%。因此，分子学检查对诊断某些类型是必要的，包括前述的TP53。
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