选自中华实用儿科临床杂志,,31(15)
儿童骨髓异常增生综合征(myelodysplasticsyndromes，MDS)临床较为罕见，年发病率仅约为0.18/10万，远低于儿童白血病的3/10万～4/10万[1,2]。又因MDS存在明显的临床异质性，故诊治研究进展相对缓慢。但随着相关探索研究的逐步深入，对于儿童MDS的疾病性质、诊断依据和治疗原则等方面的认识也在不断提高。近期，中华医学会儿科学分会血液学组在参照年WHO－MDS诊断分型修订版中关于儿童MDS诊断分型标准的基础上[2,3]，结合多年国内经验，集体撰写和发表的《儿童骨髓增生异常综合征诊断与治疗－中国专家共识》(简称《儿童MDS专家共识》)[4]，是为促进我国儿童MDS诊疗水平和相关研究的指导性文件。为了有助于《儿童MDS专家共识》的有效推广，现结合近年国内外相关文献[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15]，重点汇报临床诊治方面的学习和实践经验体会。
1 疾病定义与理解
目前对于MDS的定义为：造血干/祖细胞的恶性髓系克隆性疾病，表现为难治性血细胞减少，骨髓造血细胞发育和形态异常，易演变成急性髓系白血病(AML)[2,3]。因MDS的性质为造血细胞的恶性克隆性疾病，故WHO已将其纳入恶性血液肿瘤范畴[3,4]。儿童MDS的临床关键和难点为早期诊断，但根据疾病定义可见，其中的难治性血细胞减少的范围较广，而转变为AML则已处于疾病后期，均无益于早期诊断。因此，对于MDS定义中的"骨髓造血细胞发育和形态异常"之特征的正确认识甚为重要。目前临床上常将"骨髓造血细胞发育和形态异常"称之为"病态造血"，意义可能更为确切。因为根据MDS的英文全称(myelodysplasticsyndromes)分析可见，其中"myelo"表示髓系，"dis－"的医学含意为"异常"或"病态"，而"plasia"的含意为"发育"或"增生"，因此，其含义可为髓系细胞发育异常或病态增生。但由于"发育"一词并不适用于通常所理解的造血细胞增生和成熟之概念，故采用"发育异常"有欠妥当。此外，骨髓细胞增生的含义实为骨髓造血，所以"myelodysplastic"的中文确切含义当为骨髓"造血异常"或"病态造血"。但由于多种血液病均可出现各种性质的造血异常，而"病态"一词兼有MDS存在特征性血细胞形态学异常之含义，因此，将"骨髓造血细胞发育和形态异常"理解为"骨髓病态造血"可能更为确切，故需对"骨髓造血细胞发育和形态异常"之早年翻译缺陷进行必要的修正。此外，MDS具有染色体核型或拷贝数异常的特征，与白血病等常见的染色体易位或结构异常存在明显差异。因此对于MDS定义，可理解和归纳为下列4个方面的特征：(1)疾病性质：髓系造血细胞恶性克隆性疾病；(2)临床表现：难治性血细胞减少，易演变成AML；(3)病理特征：骨髓造血细胞病态造血；(4)细胞遗传学：染色体核型或拷贝数异常。如此，可能对于MDS的认识更为确切和全面，从而有助于正确实施《儿童MDS专家共识》的临床诊治标准和原则。
2 儿童MDS的特殊性
MDS的异质性较为明显，也体现在儿童MDS与成人MDS之间存在较大差异，因此在年WHO－MDS诊断分型修订版中，为儿童MDS建立了相对独立的诊断分型标准[2,5]。成人MDS发病率较高，其临床表现也常不如儿童MDS严重[5,6]。儿童MDS与成人MDS的主要区别见表1。
表1
儿童骨髓异常增生综合征与成人骨髓异常增生综合征主要临床区别
Table1
Themainclinicaldifferencesofmyelodysplasticsyndromesbetweeninadultsandchildren
3 疾病分类分型与病例分布
3.1 MDS分类
MDS可分为原发性和继发性两大类。原因不明者为原发性MDS，其发病机制可能与干细胞DNA甲基化或某些基因突变有关，部分可能存在类似于获得性再生障碍性贫血(再障)的T淋巴细胞免疫介导机制[6,7,8,9]。继发性MDS则具有确切的前驱疾病或诱发因素[4,5,6]。虽然根据MDS治疗原则，两者的治疗方法基本相似，但对于继发性MDS，必须考虑进行原发疾病的治疗以提高疗效，或积极去除某些常见营养性疾病等诱因[10]。因此，区分原发性或继发性MDS具有重要临床意义。对于原发性和继发性MDS的具体病例分布，相关文献鲜有确切描述，但近年Elghetany[11]总结欧美和亚洲13国共余例资料显示，儿童MDS中近70%为原发性，约30%为继发性(表2)。由于儿童MDS的年发病率仅为0.18/10万，故该文的大样本资料具有较高临床参考价值。
表2
国外(13国)例儿童骨髓异常增生综合征分类统计结果
Table2
Statisticalresultsofmyelodysplasticsyndromesclassificationincasesofchildren(13foreigncountries)
3.2 MDS分型
既往儿童MDS分为以下5种类型，包括：(1)难治性贫血(RA)；(2)难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)；(3)RAEB向白血病转化或转化中的RAEB(RAEB－T)；(4)难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞(RARS)；(5)幼年型粒－单核细胞白血病(JMML)。年新版WHO－MDS诊断分型标准，已将RA定义为儿童难治型血细胞减少症(refractorycytopeniaofchildhood，RCC)，将JMML纳入骨髓异常增生伴骨髓增生性疾病(非单纯MDS)，而在儿童MDS中也罕见RARS[2,7]。因此，儿童MDS的主要类型为RCC、RAEB和RAEB－T，其标准依据为外周血和骨髓原始细胞所占百分比[4]。根据前述国外余例资料可见，上述3种类型所占比例均分别接近于30%，另有少数病例无法分型(表3)[11]。
表3
国外(13国)例儿童骨髓异常增生综合征的诊断分型统计(%)
Table3
Statisticaldiagnosisofcasesofchildrenwithmyelodysplasticsyndromesin13foreigncountries(%)
4 诊断标准实践体会
《儿童MDS专家共识》中列出诊断标准共有5条，其中第1至第4条为MDS的临床特征，第5条为必要的鉴别诊断。同时符合第1至第4条中的≥2条，并通过必要的鉴别诊断(第5条)，方能符合儿童MDS的诊断标准[4]。归纳对于诊断标准的理解与经验体会如下：
4.1 儿童MDS诊断标准原文
(1)外周血细胞减少：外周血细胞一系或一系以上，不同程度持续下降3个月以上，原因不明；(2)造血细胞发育和形态异常：骨髓涂片和活检显示，至少两系骨髓细胞发育和形态异常；(3)细胞遗传学异常：造血细胞出现各种细胞遗传学的染色体核型异常；(4)原始细胞增多：外周血和骨髓原始细胞异常增多；(5)完成必要鉴别诊断：能够除外其他可导致血细胞减少和发育异常的造血或非造血系统疾患。
4.2 诊断标准的理解(按各条标准顺序)
4.2.1 外周血细胞减少
血细胞减少需要达到一定程度，包括中性粒细胞绝对计数(ANC)1.5×/L；血小板计数(PLT)×/L；血红蛋白(Hb)g/L。因婴幼儿罕见MDS，故该标准中的红系和粒系下限比较合理。此外，强调血细胞下降需持续3个月以上，且原因不明。因此，需要除外儿童常见的感染或营养素缺乏及其他因素所导致的暂时性或持续性血细胞下降，故儿童MDS属于排他性诊断的疾病。
4.2.2 造血细胞发育和形态异常
如前所述，造血细胞发育和形态异常的含义实为病态造血，其要点为骨髓检查显示造血细胞的成熟障碍和特征性形态学异常。在《儿童MDS专家共识》关于诊断标准的解释中，详细列举了三系细胞的各种形态学异常表现。同时，也提出明确的细胞形态学异常定量标准，即当某一系细胞所出现的形态学异常，需达到该系细胞总数的≥10%，方具有诊断价值。且儿童MDS的诊断，需要同时存在≥两系出现形态学异常。可见，儿童MDS细胞形态学诊断较为严格，需要有经验的血液细胞学专家观察报告，也更需要临床医师结合病理报告和诊断标准作出诊断。
4.2.3 细胞遗传学异常
其特征为染色体核型检测显示，整条或部分染色体的拷贝数异常，而非儿童急性白血病常见的染色体移位等结构异常。可见于30%～50%的儿童MDS，其中尤以7号染色单体(－7)最为常见(约占30%)。如果传统染色体形态学检测方法难以分析，可采用特殊探针行荧光原位杂交(FISH)法或单核苷酸多态芯片(SNP－array)技术，以提高异常染色体核型检出率。
4.2.4 原始细胞增多
需同时计数外周血和骨髓涂片标本中原始细胞所占百分比，其增高程度为诊断分型依据。分型标准见表4。
表4
不同类型儿童骨髓异常增生综合征外周血和骨髓原始细胞所占百分比(%)
Table4
Percentageofperipheralbloodandbonemarrowcellsindifferenttypesofchildrenwithmyelodysplasticsyndromes(%)
4.2.5 完成必要的鉴别诊断
MDS属于典型的排他性诊断的疾病，故必要的鉴别诊断是儿童MDS的5条诊断标准中的唯一必备条件。鉴别诊断的重点和难点，主要是RCC与再障，RAEB和RAEB－t与原发性AML。《儿童MDS专家共识》对于与再障和原发性AML的鉴别要点进行了详细阐述。现结合相关理论机制与文献报道，归纳临床要点如下：
(1)再障：由于再障的疾病性质仅为骨髓造血功能抑制，而MDS为骨髓病态造血伴异常增生。近年中日两国联合报道的例儿童病例资料显示，儿童再障和MDS的外周血网织红细胞绝对值(ARC)均值分别为13×/L和43×/L(P＝0.)，骨髓细胞增生严重降低所占病例分别为55.2%和6.9%(P0.)，可见显示骨髓抑制程度的2项重要血液学指标，再障明显甚于MDS[12]。如同时参照新版国内《儿童获得性再生障碍性贫血诊疗建议》和国际再生障碍性贫血诊疗指南[13,14]，将更有助于再障与MDS的鉴别，归纳两者鉴别要点见表5。
表5
获得性再生障碍性贫血与儿童难治型血细胞减少症鉴别诊断参考要点归纳
Table5
Differentialdiagnosisreferencepointinacquiredaplasticanemiaandrefractorycytopeniaofchildhood
(2)原发性AML:根据儿童MDS和AML诊断标准中的原始细胞百分比要求可见，前者上限为29%，后者多30%，似乎两者鉴别界限分明。但《儿童MDS专家共识》中着重强调，因骨髓原始细胞计数结果易受检测者的主观判断影响，故单凭原始细胞百分比不能作为MDS和AML的主要鉴别依据。现结合临床特征与疾病性质，归纳可能具有参考意义的鉴别要点如下：①急性白血病起病急进展快，而MDS发展到RAEB－t的程度，需要一定病程。如能设法找到在患儿诊断前一段时间的血常规报告单，如能发现其中存在无法解释的血细胞异常迹象，则提示MDS的可能性较大，反之则可能为AML。②AML具有白血病细胞极度增殖的特征，故外周血白细胞增高严重程度和肝脾大等肿瘤细胞负荷加重的表现更为突出。③虽然在少数情况下，AML也可出现病态造血现象，但多限于粒系细胞，而MDS出现多系细胞的形态异常，且各系形态学异常细胞达到该系细胞总数的≥10%。④细胞遗传学异常：AML常见染色体移位等结构异常，而MDS为整条或部分染色体的拷贝数异常，尤其是7－具有MDS确诊价值[4,5,6]。
5 儿童MDS的治疗
5.1 异基因造血干细胞移植(allo－HSCT)
目前尚无疗效确切的儿童MDS药物疗法，故allo－HSCT是目前唯一可能根治MDS的疗法[4,15]。随着我国移植技术的显著进步，allo－HSCT移植供体范围包括HLA全相合同胞供者、非全相合无关供者，甚至仅单倍型相合的亲属供者，为儿童MDS开展allo－HSCT提供较为显著的技术支撑和更多的移植机会[4]。然而，由于各地医疗技术和条件存在一定差异，且allo－HSCT存在较高临床风险，故在《儿童MDS专家共识》中，将尽早进行allo－HSCT的适应证，暂时限于达到一定严重程度或存在明显不良预后因素的病例，包括输血依赖的RCC、疾病进展到RAEB和RAEB－t程度和存在7－或复杂核型等。
5.2 免疫抑制治疗(IST)
由于MDS可能存在类似于获得性再障的T淋巴细胞免疫介导机制，故以抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合环孢素(CSA)治疗再障的IST疗法[9,10,11,12,13]，治疗MDS已获得一定疗效，部分病例可获得造血功能明显改善，甚至达到细胞遗传学缓解[8,9]。MDS的IST疗法的药物种类和剂量、疗程等均与再障基本相同。但是IST治疗仅限于RCC，其确切疗效和疗效的持续性及病例选择等问题，有待于后续开展大样本临床研究总结予以阐明。此外，各种ATG制剂尚未将MDS纳入药物说明书的适应证范围，故《儿童MDS专家共识》所提出的，开展相关治疗前需要进行必要的告知和获取知情同意等注意事项，也值得临床重视。
5.3 其他治疗
目前一些仅见于成人MDS治疗文献报道的药物疗法，如来那度胺(免疫调节剂)和地西他滨(去甲基化制剂)等药物，治疗儿童MDS需非常慎重。在《儿童MDS专家共识》中，关于成分输血和感染防治等支持治疗及因贫血和依赖输血所致的铁负荷过重的袪铁疗法等，与其他血液病常规基本相同。对于各类造血生长因子的疗效也有客观评价和使用指征的详细描述，均可供临床参考。
6 结语
年版《儿童MDS专家共识》内容详尽，诊断与鉴别所需的相关检测项目也均为常规方法，对于治疗方法也进行了符合目前客观条件的郑重推荐，故具有良好的临床可操作性。相信定能为儿童MDS的早期诊断和合理治疗，并促进我国儿童MDS相关基础与临床研究，尤其是在儿童MDS发病率较低的情况下，能够在统一的标准下有效开展临床多中心研究，具有重要的指导意义。
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