作者：张李医院检验科
作者：刘医院体外循环科
编辑：陈医院体外循环科第一期15
特殊情况下的ECMO抗凝管理
在管理ECMO的过程中，肝素抗凝治疗总是会遇到各种挑战，例如遇到肝素抵抗如何处理，发生肝素诱导性血小板减少症（HIT）如何替代抗凝，发生血栓出血如何处理等。笔者综合ECMO抗凝相关文献及日常实践经验，将常见的特殊情况下的ECMO抗凝管理简单总结如下，以供参考。
一、肝素抵抗
肝素抵抗是指使用足量肝素抗凝条件下，监测指标（ACT、APTT）不达标或需要高于常规剂量的肝素才能达到目标值的现象。引起肝素抵抗的常见原因包括：AT缺乏，肝素清除率增加，肝素结合蛋白升高，VIII因子或纤维蛋白原水平升高。AT缺乏引起的肝素抵抗可通过补充AT浓缩物或输注冰冻血浆（FP）来处理；后三者则可以通过提高肝素剂量进行处理。当然，也可以选择其他替代抗凝药物。
二、AT减少及替代治疗
1.AT减少是引起肝素抵抗的最常见原因，尤其是婴幼儿。ECMO期间AT水平应该维持的最佳水平依然是未知。但当ECMO患者，尤其是婴幼儿肝素剂量超35-40IU/kg/hr或监测指标不达标时，应考虑到AT缺乏的可能。如果经检测确诊AT缺乏，则可以考虑补充AT水平。有些单位会在ATspan=""30-80%时，即启动AT替代治疗；也有单位则会在患者的ACT、APTT或抗Xa水平显示出明确肝素抵抗表现时，启动AT替代治疗。AT补充的目的目标值一般期望达到50-%以上。部分研究者认为所有患者统一目标值为50%,也有研究者建议新生儿目标值应为80%，婴幼儿或儿童目标值%。人源性AT在体内的半衰期约3.8天，补充AT后可12-24小时监测一次，如AT下降，可再次启动替代治疗。
2.AT减少目前有两种补充方式：1.输注冰冻血浆（FP）补充AT。FP中的AT水平约为%，经验性补充FP的剂量为20ml/kg，可以使AT水平上升约30-50%。也可根据患者实际AT水平和期望AT水平，根据血容量大致估算所需血浆量。输注血浆补充AT的方式缺点在于血浆中的AT水平未经浓缩，一般需要较大量的血浆，这有可能会加重容量负荷，以及增加输血相关风险，但这种方法依然是没有AT浓缩物可用时的首选。2.输注AT浓缩物。多项研究证明，AT浓缩物相对于FP在提升AT水平方面有显著优势，具体输注方案可根据实时AT水平和期望AT水平计算所需的输注剂量。本方案的缺点是AT浓缩物比较昂贵，且全球范围内仅部分国家批准了AT浓缩物制品。中国目前尚无已批准的用于临床的AT浓缩物制品。
图2.肝素-AT抗凝作用示意图
图3.肝素入血后分布示意图
三、肝素诱导性血小板减少症
肝素最严重的并发症之一是肝素诱导性血小板减少症（HIT）。典型的HIT一般发生在肝素接触后第5-14天，血小板较基础值下降30-50%以上（中位值50*/L），其发病机制主要是肝素诱导免疫系统产生抗血小板4因子（PF4）抗体（IgG），该抗体与肝素和PF4形成三联复合物，该复合物会激活血小板，刺激血小板分泌促凝物质，并操作内皮细胞，最终导致血小板破坏消耗，数量减少，血管内凝激活，血栓形成。据调查，确诊HIT的患者，约50%会出现动脉或静脉系统血栓，其中约17%-30%最终致残或致死。HIT是一类后果严重的获得性易栓症。肝素治疗的患者中，成人发生HIT的比例约0.9%-4.9%，婴幼儿发生率略低，约0.33%。尽管HIT发病率不高，但由于肝素使用的人群基数庞大，因此HIT的病例并不罕见。
ECMO患者因肝素用量大，持续时间长，是HIT的高危人群。对ECMO的患者，HIT的诊断尤其困难，因为大多数ECMO患者均有肝素使用，血小板减少，甚至血栓形成的表现，这些表现与HIT的症状重叠，很难引起医生的警惕。临床诊断HIT时常用的4Ts评分表对于HIT患者可能不太适用（过度诊断HIT）；对疑似HIT的确诊需依赖HIT功能试验（5-羟色胺释放试验），但限于技术复杂和放射性危害，目前国内尚无实验室可以进行HIT功能试验。特异性的HIT-IgG抗体检测对于HIT的排除或诊断更有帮助，医院数据表明，HIT抗体阴性基本可%排除HIT可能，HIT抗体阳性滴度越高，HIT可能性越大。对ECMO患者，推荐在使用肝素后5-14天，进行特异性的HIT-IgG抗体检测，并结合临床表现排除或诊断HIT。
HIT诊断后的处理原则：一旦患者确诊HIT或强烈怀疑，应立即停止一切形式的肝素接触（包括肝素封管液）；应立即启动替代抗凝药物治疗，ECMO患者则需更换为非肝素类抗凝药物。HIT患者一旦确诊，推荐至少抗凝3个月，ECMO患者并发HIT，可以ECMO撤机后，桥接为口服抗凝药物继续治疗。
表7.HIT4Ts评分表
四、替代抗凝药物
若患者因HIT、肝素过敏、肝素抵抗等原因，无法使用肝素时，建议使用的替代抗凝药物有：阿加曲班（Argatroban）、比伐卢定(Bivalirudin)。此两种药物均属于非口服类直接凝血酶抑制剂（DTI），可直接封闭凝血酶表面活性位点，发挥高效的抗凝作用。两种药物的药理学特点及监测见表8。由表中可见，DTI类药物的主要缺点均是缺少特异性拮抗剂，仅有的动物试验显示，重组FVIIa可以改善DTI类药物引起的出血，但此药物在出血病人中的应用效果尚无数据，因此应用此类药物要密切监测凝血指标。
表8.替代抗凝药物列表
药物
清除路径
半衰期
剂量调整
监测
缺点
阿加曲班
肝脏
45min
肝功能正常：1.5-2.0μg/kg/min；
肝功能障碍/心外科术后或重症：起始0.5-1.2μg/kg/min
给药后APTT:1.5-2.5倍基础值
无拮抗剂
比伐卢定
血清酶和肾
25min
0.2mg/kg/hr
APTT:1.5-2.5倍基础值
昂贵
无拮抗剂
五、ECMO期间止血药物及制品的使用
1.血液制品
原则上，ECMO期间凝血因子的补充应缺什么补什么，做到有的放矢。因此，完善的凝血功能监测帮助很大。长时间ECMO会实时地消耗凝血物质，造成凝血因子缺乏、血小板降低，因此按一定频率动态监测凝血指标的变化，分析指标变化的原因，及时合适地补充FFP和血小板等制品。ECMO期间的输血指征应根据患者的病种、凝血指标、是否出血或血栓高危等因素结合判断。表9中列举了常见ECMO患者的血制品输注指征。另外，在输注血制品时，应同时注意补充可协同作用的物质，例如：输注血小板进行止血时，可同时使用去氨加压素（DDAVP）增强血小板聚集功能；输注FFP时，则需注意补充Ca2+（凝血IV因子）。
表9.ECMO期间的输血指征
指标
指征
血小板
中国人建议低于50*/L时，考虑输注血小板
INR
INR大于2.0时，考虑输注FFP
Fib
稳定状态：span=""1.0g/L；出血或围术期：span=""1.5g/L。考虑输注冷沉淀或浓缩纤维蛋白原制剂。
HCT
HCT低于30%，考虑输注红细胞
AT
AT低于50%-80%时或存在肝素抵抗表现时，可考虑补充FP。
注：应因患制宜，综合考虑。
2.抗纤溶治疗
抗纤溶药物，诸如氨甲环酸（TXA）、6-氨基己酸（EACA）和氨甲苯酸(PAMBA)等可以防止结合在纤维蛋白上的tPA把纤溶酶原激活成纤溶酶，阻碍纤溶酶与纤维蛋白结合，并将纤溶酶从纤维蛋白表面置换下来，达到显著抑制纤溶功能的目的。此外，它们还能防止正常纤维蛋白凝块过早溶解。也有证据表明这些药物有保护血小板的功能，因为纤溶本身可引起血小板表面受体糖蛋白Ib（GPIb）的水解而损害血小板功能。这些药物在而已被广泛用于术中及术后出血的预防及治疗。研究者证实，抗纤溶药物可显著减少术后使用ECLS患者的出血并发症。抗纤溶治疗的指征和效果可以使用TEG/ROTEM等进行评估。
3.重组活化因子VII（rFVIIa）和凝血酶原复合物（PCC）
rFVIIa可以通过旁路途径直接激活凝血，增加凝血酶的生成，一般的使用剂量在40-90ug/kg。有报道称，对于输注血小板和其他凝血因子缺乏已经得到纠正时，依然无法止住的出血，使用重组活化因子VII（rFVIIa）会有显著的效果。一系列研究显示，rFVIIa可以显著减少胸引量以及红细胞的输注。然而，也有部分案例报道发现ECLS患者使用它会引起致命性的血栓形成。此外，rFVIIa商品制剂价格昂贵。因此，对于ECMO患者，rFVIIa应谨慎考虑，只应作为常规止血手段处理出血无效时的备选，且需要告知患者或其家属相应的风险。
4.凝酶原复合物（PCC）
PCC是从健康人混合血浆中分离制备的一种能促进血液凝固的静脉注射血浆蛋白制剂，为冻干产品，主要含有维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ，含或不含凝血因子Ⅶ，以及部分抗凝蛋白。根据是否含有凝血因子Ⅶ将PCC分三因子PCC和四因子PCC两种规格。四因子PCC主要用于继发性凝血功能障碍的治疗，如抗凝剂过量、严重肝病等。而三因子PCC主要用于治疗原发性凝血功能障碍，如乙型血友病。PCC相比FFP的优点：PCC中维生素K依赖的凝血因子浓度是血浆中的25倍，因此PCC降低患者INR的作用更加快速、持久。FFP有发生容量超负荷、病原传播、输血相关性肺损伤（TRALI）等风险。PCC在生产过程中加入病*灭活步骤，移除了与TRALI相关的抗体，因此上述风险较小，但有PCC引发血栓的报道。因此，尽管PCC已被指南推荐广泛用于围术期出血、严重创伤和凝血紊乱、以及抗凝剂相关出血的治疗和处理，但与rFVIIa类似，PCC在ECMO中应用的安全性和有效性尚未得到充分评估，在应用时应仔细权衡。
5.出血和血栓并发症
出血
出血是ECMO期间面临的最大挑战，难以控制的出血是ECMO的禁忌证，往往也是被迫终止ECMO的主要原因之一。对ECMO期间发生的出血，可按以下原则处理：
1）定位：出血的部位除肉眼可见的外科切口，皮下瘀斑、血肿，还可以发生在消化系统如胃肠道，鼻腔、胸腔内出血导致心脏压塞及颅内出血等；隐性出血表现为血红蛋白在24小时内下降20g/L或24小时输注红细胞超过2U。ECMO期间需密切监视患者的生命体征，对于可疑的出血，则需要影像学检查进行确认。
2）定因：ECMO期间引起出血的原因较多，包括：a.患者基础危险因素，例如低龄、低体重；贫血、消化道溃疡、出血史、卒中史等；b.凝血功能紊乱，例如，血小板低下，血液稀释，先天性或获得性凝血功能紊乱，DIC等；c.治疗因素，例如二次手术，肝素剂量过高，鱼精蛋白过量等。这些原因，可通过临床风险评估以及相应的实验室检测进行确定。
3）定策：出血的处理往往与ECMO抗凝相矛盾，此时需要根据患者条件，个体化权衡。处理原则是“两害相权取其重”，优先处理对患者生命、预后影响最严重的；二者无法取舍时，则优先处理较易容处理的。
血栓
血栓是导致ECMO被迫中止或患者预后不良的常见原因。严重的血栓可能会导致猝死或截肢。对ECMO期间发生的血栓，可按以下原则处理：
1）定位：ECMO中血栓形成一般发生在管道、膜肺、离心泵的底座、插管接头处或附近。这些血栓可能会脱落栓塞在脏器或中枢等部位。有些血栓形成可以通过肉眼或床旁超声检查确认，然而有些微血栓，或隐蔽血栓则很难确认，因此ECMO期间需密切监视患者的生命体征，对于可疑的血栓，则可能需要CT或MRI等影像学检查进行确认。
2）定因：ECMO期间引起血栓的原因较多，包括：a.抗凝不足，例如肝素抵抗，监测频率低而未及时调整，担心出血而未足量抗凝；b.获得性易栓因素增加，例如长期卧床，HIT，感染等；c.药物或治疗因素，例如过多输注血小板、冷沉淀等。这些原因，可通过相应实验室检测及抗凝调节进行处理。
3）定策：血栓并发症的处理往往与ECMO抗凝相一致，根据血栓的严重程度，提高抗凝强度及抗凝疗程，例如DVT或PE患者，ECMO脱机仍需过度到口服抗凝至少3个月的时间。需要注意的是，有些部位的血栓会继发出血，例如缺血性脑卒中，在发生后的72小时内，其继发的脑出血风险亦会急剧增加，对于脑梗急性期，要综合考虑，谨慎抗凝。
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