注：本文为上述文献翻译摘要
卵巢早衰（POI）是一种临床综合征，由40岁以前卵巢功能丧失引起。特点是月经紊乱（闭经或少经）伴促性腺激素升高和雌激素水平降低。
40岁以下的女性中，发病率1%，30岁以下的妇女占0.1%，20岁以下的妇女占0.01%。卵巢早衰可通过三种主要机制发生：卵母细胞减少；
卵泡闭锁加速；
卵泡发育障碍。
POI的两种主要组织病理学类型：1型（无卵泡）中，卵泡完全耗尽。1型POI通常与性腺发育不全、染色体畸变和性发育障碍有关。卵泡的缺乏是由于生殖细胞的缺乏或发育失败所致。
在2型（有滤泡）中，卵巢卵泡结构得以保留，因此卵巢功能可能恢复。2型POI有三种形式：
卵巢炎，或卵巢卵泡增生；
卵巢内卵泡稀少；
卵巢有大量原始卵泡。
卵巢抵抗综合征（ROS）ROS症状包括临床POI、高促性腺激素、低雌激素，对高剂量促性腺激素的敏感性降低。
卵巢是器官特异性和系统性自身免疫性疾病常见的自身免疫攻击靶点。在大多数病例中，病因不明。大约20%的POI患者以前被诊断为其他伴发的自身免疫性疾病，其中最常见的是甲状腺、肾上腺和胰腺疾病。
高达40-50%的POI患者至少有一种器官特异性自身抗体呈阳性，最常见的是甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）或甲状腺球蛋白抗体（TGA）。
此外，在自身免疫性疾病，如原发性肾上腺功能不全（艾迪生病）、自身免疫性甲状腺疾病和各种胃肠疾病的患者中观察到性腺功能不全的发生率增加。
自身抗体的影响，在大多数情况下，它是局部的、器官靶向的、可逆的，并且与POI的发展过程相关。
POI的自身免疫病因分为两类：内分泌疾病和非内分泌疾病。
卵巢损伤的机制
自身免疫性卵巢损伤是由多种机制引起的：T细胞亚群的改变和T细胞介导的损伤，产生自身抗体的B细胞增多，效应抑制/细胞*性淋巴细胞的数量和NK细胞的数量和活性减少。
在高促性腺激素闭经妇女的卵巢活检和正常核型样本中，有9-11%的样本显示自身免疫性卵巢受累。在POI中，涉及到巨噬细胞和DC细胞的细胞免疫改变，与CD4+/CD8+比率的变化，以及颗粒细胞对II类MHC抗原的不当表达有关。
淋巴细胞性卵巢炎与POI自身免疫性卵巢炎（AO）首次被发现存在于艾迪生病，并且通常与艾迪生氏病一起发病。大约10%的患有艾迪生病的妇女会出现POI。孤立性POI很少见，只有3%的典型卵巢炎患者发生。
AO特征是：巨噬细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞、浆细胞和B淋巴细胞对生长中的卵泡细胞进行纤维素过滤。
自身免疫攻击的主要目标是类固醇生成细胞，保留早期（原始和初级）卵泡。发育中的卵泡被卵泡膜细胞的淋巴细胞所包围。受累的卵巢可以增大。
尽管在疾病的最后阶段，自动免疫攻击会导致卵泡衰竭，但在40%的病例中，卵巢组织的系统组织学样本显示可检测到大小和数量不等的卵泡。因此，免疫抑制剂可能对恢复卵巢功能有积极作用，新的免疫抑制剂治疗方法的开发有可能恢复生育能力。
POI相关自身免疫性疾病有几种免疫调节剂与POI有关；甲状腺功能减退性和艾迪生氏病是并发POI发病率最高的疾病。内分泌（甲状腺、甲状腺机能减退、糖尿病和垂体炎）和非内分泌疾病（慢性念珠菌病、特发性血小板减少性紫癜、白癜风、脱发、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎、克罗恩病、干燥综合征，原发性胆汁性肝硬化和慢性活动性肝炎）与自身免疫性POI相关。
在与其他自身免疫性疾病相关的病例中，自身免疫参与是POI的主要机制。然而，在孤立的POI中，支持自身免疫机制的证据薄弱。
高AMH和抑制素水平，卵巢炎的组织学证据低检出率，以及自然妊娠的发生，表明短暂的卵巢损伤和一定程度的卵巢功能仍然存在。
卵巢似乎经常受到与甲状腺自身免疫，抗肾上腺自身免疫，和其他非器官特异性自身免疫攻击。其他自身免疫介导的POI原因如下：
艾迪生病（Addison病）自身免疫性肾小管上皮细胞可以与其他自身免疫性疾病并发或单独出现。
大约10-20%的艾迪生氏病患者患有POI，2.5-20%的POI女性有证据表明其存在肾脏免疫功能问题。
POI通常发生在肾上腺受累前，但偶尔艾迪生病可能先于POI。艾迪生病和POI的平均发病年龄分别为27岁和28.5岁。然而，POI可能比Addison病早8-14年，具有肾上腺自身免疫问题的妇女有50%的发展为肾上腺功能不全的风险。
POI与艾迪生病的关联可能是由于存在交叉反应的自身抗体，尤其是侧链裂解酶，它对不同来源的类固醇生成细胞共同的自身抗原起反应。在这种POI病例中可以发现肾上腺抗体阳性，对类固醇遗传酶和卵巢类固醇细胞的自身免疫反应似乎介导了卵巢功能障碍。
引起POI的潜在自身免疫性疾病可能是临床上明显的或亚临床过程，产生抗肾上腺抗体，但没有肾上腺功能不全。
这种抗体直接由产生类固醇的细胞，如肾上腺皮质素、睾丸间质细胞、胎盘合胞滋养细胞和卵巢的卵泡膜细胞所控制，称为类固醇细胞抗体（StCAs）。
60-87%的POI相关肾上腺受累和3-10%的POI患者检测到StCAs，多为Ig-G型。某些参与类固醇生成的酶是这些自身抗体的靶点。StCAs的主要抗原靶点是P-17a-羟化酶（17α-OH）、P侧链断裂酶（Pscc）和21-羟化酶（21-OH）。
StCAs存在于一些自身免疫性疾病中，如自身免疫性多脏器综合征（APS），Addison病（AD）和POI。
StCAs检出率：自身免疫性多脏器综合征（APS）中，60%的I型，25-40%的II型患者阳性；60-87%的POI相关艾迪生病；3-10%的孤立发病POI。
17α-OH和PSC是POI相关艾迪生病患者血清中StCAs的主要分子靶点，是POI发展的预测因子。21-OH抗体可能是识别发展为自身免疫性肾上腺功能不全的一个重要标志。
在过去的研究中已经证明，POI患者如果血清中StCAs呈阳性，则有患肾上腺功能不全的风险，这是一种潜在的致命疾病，尤其是在怀孕期间。此外，未经治疗的肾上腺功能不全可能与严重的胎儿和母亲并发症有关，如产后肾上腺危象。
因此，在决定捐献卵子或胚胎或计划怀孕之前，必须鉴别出这一亚组POI患者以及确定有无亚临床肾上腺功能不全。
所有POI患者应了解肾上腺功能不全的症状，如果出现，应进行肾上腺功能评估。隐匿性自身免疫性肾功能衰竭的最佳标志物是循环21-OH抗体。如果患者被诊断为POI并且肾上腺皮质抗体呈阳性，则应向内分泌科医生咨询，以便对肾上腺功能进行密切跟踪监测。
此外，由于POI和肾上腺功能不全共病的高发生率，POI患者可从甲状腺功能和糖耐量的常规筛查中获益。然而，由于与POI相关的其他自身免疫疾病的发生率相对较低，所以不需要常规进行更广泛的内分泌检查。
甲状腺疾病甲状腺自身免疫是除外肾上腺自身免疫的POI以外，最常见的内分泌自身免疫异常（25-60%）。高水平TPOAb的存在导致临床和亚临床甲减发展。
甲状腺自身免疫性疾病，最常见的桥本甲状腺炎，在最初诊断为POI时，有14-27%的妇女出现。有报告甲减在35岁时导致间歇性继发性闭经，并最终导致POI。
因此，检测TSH和TPOAb是合理的。所有有甲状腺自身抗体的女性都应该去内分泌科医生那里做进一步的评估和长期的随访。
自身免疫性多腺体综合征（APS）APS是一系列以自身免疫攻击两个或两个以上内分泌器官的疾病为特征的疾病。人们早就认识到，POI可能与几乎所有特定的自身免疫性疾病有关。
自身免疫性多腺体综合征I（APS-I）APS-I可能是自身免疫相关POI的最佳定义形式，也被称为自体免疫性多内分泌疾病-念珠菌病外胚层营养不良（APECED）或惠特克（Whitaker）综合征。
APECED是一种罕见的全身免疫性疾病，主要影响儿童，并与皮肤黏膜念珠菌病、外胚层缺陷、甲状旁腺机能减退、艾迪生病和POI有关。APSI型由自身免疫调节器（AIRE）基因突变引起。AIRE在胸腺中很重要，它调节自身对T细胞攻击的耐受性。因此，基因突变与攻击“自我”抗原有关。41-72%的APSI型患者出现POI。与女性受试者相比，男性检出率高（约占携带者的2%）。性腺衰竭倾向于年轻化，比其他形式的APS更普遍。性腺功能衰竭可能是由于APS-I患者AIRE基因突变所致。
自身免疫性多腺体综合征II（APS-II）APS-II又称schmidte-carcenter综合征，是一种常染色体显性遗传病，与6号染色体连锁，与HLA-B8DR3DR4单倍型相关。APS-II是一种常见的疾病，包括原发性肾上腺功能不全（艾迪生氏病）、自身免疫性甲状腺疾病、胰岛素非依赖性糖尿病、腹腔疾病和重症肌无力。
APS-II中，5%-50%的病人有早期变异，POI的患病率约为10-25%。
人类白细胞抗原（HLA）的等位基因决定了自身反应细胞的靶向特异性，而自身反应细胞导致的特异性免疫是免疫耐受丢失的结果。
一般来说，在APS-I患者中，艾迪生病先于POI；在APS-II患者，POI之后发生艾迪生病。
有人认为StCAs、17α-OH抗体和Pscc抗体是自身免疫性艾迪生病和各种形式APS患者潜在自身免疫性POI的预测标记物。
自身免疫性多腺体综合征III（APS-III）APS-III与APS-II非常相似，只是没有肾上腺功能缺陷，但其他自身免疫性疾病，如恶性贫血或白癜风通常与之相关。APS-III在POI患者中的患病率约为33%，是最常见的综合征之一。
系统性红斑狼疮
22%的SLE患者存在*体抗体。年龄40岁的患者*体抗体的存在与血清FSH水平升高相关。因此，抗*体抗体可以代表SLE患者卵巢功能改变的第一阶段。
子宫内膜异位症
子宫内膜异位症被称为“自身免疫综合征”，因为作为典型的自身免疫性疾病，子宫内膜异位症的特点是多克隆B细胞活化和产生多种不同的自身抗体。
大约有40-60%的子宫内膜异位症患者自身抗体滴度升高。这些患者通常具有特异性抗子宫内膜抗体（AEA）、抗卵巢抗体（AOA）、抗核抗体（ANA）、平滑肌抗体（SMA）和抗磷脂抗体（APA）。然而，子宫内膜异位症尽管有自身抗体，但本身并不会导致POI。
子宫内膜异位症有时延伸到卵巢，形成子宫内膜瘤（子宫内膜异位囊肿）。子宫内膜瘤被假设为对卵巢产生负面影响的两种机制：
对剩余的正常卵泡施加物理压力，从而产生空间占据效应；
分泌损伤卵巢的局部刺激因子。这个过程可能会被子宫内膜增生所阻碍。
一般来说，卵巢卵泡的数量会随着年龄的增长而减少，然而，这种下降可以始于卵巢子宫内膜异位症的早期。
尽管子宫内膜瘤最好的手术方法是肯定的，但现在人们认识到任何类型的手术都可能对已经受损的卵巢功能造成额外的损害。
经超声和组织学检查，卵巢子宫内膜异位症对卵巢生理有不良影响。此外，受累卵巢局部卵泡内环境的特点是颗粒细胞的改变，包括P芳香化酶表达降低和细胞内活性氧生成增加。
最近的研究表明，从子宫内膜异位症患者中提取的卵母细胞较其他原因不孕的患者更容易在体外成熟失败，并显示出形态改变和细胞质线粒体含量较低。
此外，荟萃分析显示子宫内膜异位症与成熟卵母细胞数量减少之间存在关联。不过证据仍然不足以作为结论，尤其是关于疾病不同阶段的影响和患者先前治疗的影响。
然而，子宫内膜异位症卵泡丢失的主要机制仍然是手术干预。患有严重子宫内膜异位症的患者存在卵巢组织损伤的显著风险，这可能导致不孕症、卵巢刺激反应降低，偶尔也会出现卵巢早衰。年轻患者，特别是在重复手术干预和双侧子宫内膜瘤的情况下，是卵巢储备受损高风险人群。
免疫有病例报告将POI形成抗卵巢抗体，通过分子生物学方法，特别是四价抗HPV疫苗关联起来。但到目前为止，还没有证据表明HPV疫苗接种和POI有关，也没有证据表明两者之间存在因果关系。目前，我们的建议是没有理由阻止患者接种HPV疫苗。
实验室检测
虽然绝大多数的POI病例是在使用抗体诊断后发现的，但是相当数量的POI病例中没有发现抗体。其中一个原因是，这些抗体可能是我们当代医学知识所不知道的，或是实验室设备检测不到。后者主要原因是诊断通常是在自身免疫性攻击已经过去之后，体内没有留下任何抗体的证据。以下是已知与POI相关的常见抗体：
抗卵巢自身抗体（AOA）
AOA通常被认为是自身免疫性卵巢疾病的一个独立标志物，尽管其特异性和致病性有疑问，AOA的作用也仍然存在争议，特别是由于实验室间的差异以及许多卵巢成分可能是潜在抗原的事实。抗卵巢自身免疫反应和自身抗体的研究可能由于POI代表疾病的末期而严重受阻。因为，在诊断的时候，卵泡的供应可能已经耗尽，而且据推测，自身免疫攻击的靶抗原也已经耗尽。因此，这时候自身免疫性POI很难检测到。
尽管如此，在POI患者中观察到AOA和其他自身抗体的高患病率。AOA可能是卵巢原发性或继发性免疫功能障碍的标志物，也可能与POI的免疫机制有关。在POI的临床表现之前，AOA就可以被检测出。AOA被认为不仅是POI的原因，而且也是不孕和体外受精和胚胎移植（IVF-ET）失败的原因。
AOA是致病因素还是仅仅是另一个过程的标志，其不确定性类似于自身抗体在其他自身免疫性疾病中作用的不确定性。
卵巢自身免疫可能涉及几种不同的抗原，因为卵巢细胞和透明带/卵母细胞抗体均已被报道。已知抗原中的一种被确定为AOA的分子靶点：类固醇生成酶，如17a羟化酶、脱髓酶（P侧链裂解），3β-羟类固醇脱氢酶和21-羟化酶。人类热休克蛋白90-β（在衣原体感染期间强烈诱导）和抗α-烯醇化酶也被确定为与POI和不育相关的抗卵巢自身免疫的独特抗原。
抗体水平与疾病严重程度之间的相关性较差。
评估AOA作用的一个主要缺点是假阳性率高，因为这些自身抗体已经在大量的对照患者中发现，并且可能是自然发生。目前，尚无有效的血清标志物特异性诊断自身免疫性POI。
其他抗体促性腺激素受体也被作为潜在的自身抗体靶点进行研究。大多数抗卵巢自身抗体针对FSH的β亚单位，它可能调节FSH与其受体的识别和结合，从而在病理学上影响卵巢功能。抗FSH抗体的存在与卵巢功能衰竭风险的增加无关。
最近，在自身免疫疾病中提出了一种既刺激又抑制的功能性自身抗体的概念。功能性抗体作用于“姐妹器官”，如卵巢、甲状腺和肾上腺。
细胞免疫异常，即T淋巴细胞（尤其是Th细胞、CD4+T细胞）、巨噬细胞和树突状细胞也在自身免疫反应中起着重要作用，特别是在自身免疫性病变的发展中。POI中这些机制支持POI的自身免疫性病因。
与各种类固醇激素产生细胞结合的功能性抗体、促性腺激素及其受体、透明带、卵母细胞、*体以及抗心磷脂和抗核抗体等其他抗体已被报道为卵巢自身免疫的标志物。
可疑自身抗原和相关抗体的多样性说明了导致卵巢损伤可能有多种病理过程。尽管在POI患者的血清中发现了多种具有未知临床意义的因子和蛋白质：
抗βFSH抗体
促性腺激素受体自身抗体
抗透明带（ZP）抗体
抗卵母细胞胞浆抗体
胚胎所需的母体抗原（MATER）
醛脱氢酶1A1（ALDH1AI）
硒结合蛋白1（SBP1）
α-烯醇化酶
热休克蛋白90（HSP90）
3β-羟类固醇脱氢酶自身抗体
这些抗体需要进一步的研究以确定可能的临床重要性。
诊断与管理
POI是女性很难接受的疾病。生殖能力的丧失需要多学科的管理，包括提供适当的咨询、情感支持、营养补充建议、激素替代疗法、可能的免疫抑制疗法和生殖健康护理，以及避孕和生育问题。
卵巢活检是检测自身免疫性卵巢组织受累和是否存在发育中卵泡的金标准。
然而，卵巢活检是有创性的而且昂贵。此外，还不清楚样本是否代表整个卵巢的卵泡密度，特别是特发性POI，其特点是卵巢功能保存程度不同。
大多数POI卵巢仅含有由立方上皮覆盖的不规则结缔组织，伴有闭锁卵泡或偶尔出现白斑。
然而，大约15%病例还有卵泡存在，无论是静止生长的，有不同大小：原始卵泡（9%）、初级卵泡（12%）、次级卵泡（10%）和早期窦状卵泡占4.5%。
类固醇细胞抗体（StCAs）在患者中经常发现，其组织学证据表明存在淋巴细胞增殖。
POI不同自体抗体在自身免疫性POI的不同临床特征中都有发现。与肾上腺自身免疫性疾病相关的POI患者常表现为自身抗体，可识别多种类型的类固醇生成细胞软头颈部、睾丸、胎盘和卵巢，因此称为StCAs。
自身免疫性卵巢炎的发生与血清肾上腺皮质抗体之间存在正相关。因此，对POI患者血清中肾上腺皮质自身抗体的评估被推荐用于筛选自身免疫性卵巢炎患者。但需要进行一项良好的研究来确定抗体水平是否能充分替代卵巢活检。
临床医生应该怀疑在患有明显自身免疫性疾病的患者和POI或卵巢储备功能低下的患者中存在自身免疫机制。对于不明原因不孕的夫妇，应考虑进行自身免疫检查。欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）发布了以下关于疑似POI的调查建议（此处仅详细说明了与自身免疫相关的建议）：
对于病因不明或怀疑有免疫紊乱的女性，应考虑筛查21-OH抗体（或肾上腺皮质抗体（ACA））
将21-OH抗体，ACA检测阳性的POI患者转诊至内分泌科，检查肾上腺功能并排除艾迪生病
对于病因不明或怀疑有免疫紊乱的妇女，应进行甲状腺（TPO-Ab）抗体筛查
TPO-Ab试验阳性的患者，应每年测定TSH
没有足够的证据建议对POI患者进行糖尿病常规筛查
作为同意治疗过程的一部分，POI是医疗或外科干预的结果的可能性。
在相当数量的POI患者中，病因尚未确定，这些女性被描述为患有不明原因或特发性POI
自身免疫源性POI的治疗
在确定POI的诊断和卵巢储备的评估，包括评估卵巢体积和卵泡池的内分泌和超声后，迫切需要确定最佳的治疗激素方案。
雌激素
在POI患者中，雌激素用于克服雌激素缺乏的影响，并通过恢复对促性腺激素的受体敏感性来促进卵巢功能的恢复，从而对卵泡发育和受孕产生有益的影响。剂量应高于老年组。然而，口服雌激素可增加凝血活性。因此，经皮HRT可能更适合于有凝血障碍和更容易血栓形成的妇女，如遗传性血栓形成。
雄激素
雄激素替代对于一些临床症状和雄激素缺乏症的患者是有用的，即HSDD（低活性性欲障碍）。
免疫抑制疗法
发育中卵泡膜层的淋巴细胞过滤和原始卵泡的保留提供了通过免疫抑制治疗恢复卵巢功能的可能性。然而，在大多数情况下，用免疫抑制剂治疗不能逆转卵巢自身免疫的过程或增强卵巢对促性腺激素的反应。
糖皮质激素
许多研究建议用糖皮质激素或抗B细胞疗法抑制细胞介导和体液免疫，以逆转不孕症或恢复卵巢功能，这些研究选择了自身免疫性POI患者。但没有一项研究是随机的、对照的或受试者经过精心选择。事实上，发表的报告大多是病例系列。
皮质类固醇激素的高剂量等治疗方法可能导致库欣综合征和膝关节骨坏死等一系列并发症。
免疫球蛋白
关于使用静脉免疫球蛋白作为治疗与POI相关的自身免疫性疾病的报告很少，主要是在复杂患者中，如血管炎和克罗恩病。
辅助生殖
对于寻求生育能力的POI患者，还应考虑其他生育问题，包括不同的排卵诱导方案和辅助概念技术。原始卵泡或干细胞的卵母细胞体外成熟（IVM），绕过卵巢成熟。当POI是永久性和持续性的，唯一的选择可能是卵母细胞捐献。
目前，对于自身免疫性卵巢炎，目前还没有明确的治疗方法通过前瞻性随机安慰剂对照研究证实其有效性和安全性。
虽然在大多数情况下POI是特发性的，并且需要进一步的测试来寻找特定的病因，如自身免疫和遗传研究，后者在家族性POI中尤其重要。
POI与APS的紧密联系使得APS的筛选变得至关重要。
在特发性POI中，应注意间接自身免疫症状，如与可能的自身免疫疾病（临床方面、激素水平和抗体）的关联。
卵巢功能可能在自身免疫攻击消退和控制共存内分泌疾病后恢复。
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