何健楠孙启全
摘
要
美国移植年会（ATC）是移植学领域一年一度的国际学术盛会，其报道的内容囊括了世界各地学者在移植领域的最新成果，也引领了移植相关研究的前沿方向。本文就年ATC中与肾移植相关的基础与转化医学研究国际前沿热点进行概述，包括免疫记忆性细胞功能和免疫记忆机制的新发现，排斥反应和免疫耐受机制的最新探索，异种移植的研究现状，抗体介导的排斥反应（AMR）的潜在解决策略，纳米医学、单细胞RNA测序等新型技术在肾移植中的应用前景等。
年美国移植年会（AmericanTransplantCongress，ATC）于年5月30日至6月1日以线上会议形式举行，主题为“明天的科学始于今天”（TheScienceofTomorrowStartsToday）。本次会议内容丰富，涉及移植相关的各个领域，重磅报道众多，展示了移植临床、基础研究及转化医学的新思路、新技术与新进展。本文摘取了本次会议中肾移植相关的重点报道，就其中基础与转化医学研究的国际前沿热点和新进展作一综述。
1免疫记忆免疫记忆被认为是适应性免疫的一种特征，在免疫反应中，初始T细胞和B细胞转化为记忆表型，为机体提供长期的保护。记忆性细胞在保护性免疫中不可或缺，但在移植中却是一个独特的挑战。一方面，记忆性细胞能够抵御病原体入侵，降低机体感染的风险；而另一方面，供体反应性的记忆性细胞会影响移植物的存活，并导致移植物丢失。记忆性细胞的两面性在移植物存活管理中形成了治疗的难点。随着研究的深入，人们对记忆性细胞的认识正在不断演变。
1.1组织定居型记忆性T细胞记忆性细胞虽然是由血液循环中的初始细胞和效应性细胞分化形成，但部分细胞在局部组织中成熟后可驻留在局部，成为定居型细胞，其位置和功能受局部特定环境调节。因此，对移植物局部的记忆性细胞进行探索和处理，将能避免全身性消除记忆性细胞所带来的风险。组织定居型记忆性T细胞（tissueresidentmemoryTcell，TRM）在功能、转录和表型上都不同于循环效应性T细胞和中央记忆性T细胞。现在普遍认为TRM在局部组织中起到了重要的免疫监视和应对感染的作用[1-2]。而TRM在移植中的作用尚不清楚。
美国匹兹堡大学Abou-Daya等[3]利用小鼠肾移植模型，探索了TRM在移植中的作用。研究者首先将同基因B6小鼠和异基因（B6×Balb/c）F1.ova小鼠的肾脏分别移植给B6受体小鼠，第2日予输注万的OT-I效应性T细胞。移植术后测定血清肌酐的变化，在第4周和第8周取移植物、血液、骨髓等组织进行分析。剔除带有体内标记的T细胞后，TRM的表型确定为CD44highCD62LlowCD69+CD+/-细胞。结果显示，异基因组小鼠的平均血清肌酐水平高于同基因组，异基因组移植物的组织学表现为急性和慢性混合性排斥反应。流式细胞术分析发现上述表型的TRM存在于OT-I效应性T细胞和内源性T细胞中。
为了进一步证明TRM的定居特性，研究者将移植术后4周的CD45.1B6小鼠（含OT-I效应性T细胞）和接受了F1.ova供肾的CD45.2B6小鼠（不含OT-I效应性T细胞）进行联体共生实验（通过联体手术使得两只小鼠形成血液、体液交互）。然而OT-I效应性T细胞在共生鼠的移植肾和血液循环中均未检测到，说明TRM确实只是定居在移植物中而不会进入血液循环。
最后，为验证TRM是否足以引起排斥反应，研究者在再次移植模型中，使用切除脾脏的LTBR-/-小鼠作为含有TRM的F1.ova肾脏的二级受体。为了进一步确定定居型OT-I效应性T细胞（TRM）和排斥反应之间的因果关系，实验组在移植术后第4周使用Thy1.1单克隆抗体将OT-I效应性T细胞耗尽，其排斥反应明显弱于未使用Thy1.1单克隆抗体组。这项研究说明了供体特异性的TRM具有效应功能，而且在排斥反应中发挥了重要作用。
1.2记忆性细胞的调节功能及抑制性受体记忆性细胞并非任何时候都持续执行其记忆功能，在某些移植模型中，研究者发现记忆性细胞中的亚群显示出调节性细胞的功能，促进了移植物的生存，这与其本来定义的功能恰恰相反[4-5]。由此说明，记忆性细胞的功能并不是单向的，其在不同条件下会发生改变。为了寻找移植术后调控记忆性T细胞功能的新途径，美国埃默里大学Morris等[6]对倾向于免疫耐受及倾向于免疫排斥的两组CD8+记忆性T细胞群体进行了高维免疫表型分析。FcγRⅡB是一种抑制性IgG受体，既往认为FcγRⅡB仅表达于B细胞和初始免疫细胞表面。研究者发现在同种免疫反应过程中，FcγRⅡB亦可表达于CD44highCD8+记忆性T细胞表面。FcγRⅡB在CD8+记忆性T细胞上的表达水平与皮肤移植动物模型中的受体中位存活时间呈正相关，且与共刺激阻断治疗相关。与野生型小鼠相比，当敲除移植物CD8+记忆性T细胞的FcγRⅡB基因后，即使给予共刺激阻断治疗，皮肤移植小鼠仍出现加速性排斥反应。该研究表明，在异基因免疫应答过程中，FcγRⅡB是CD8+记忆性T细胞免疫应答的负调节因子，提示针对该通路的靶向治疗可改善致敏个体的移植结局。
1.3天然免疫细胞的记忆功能已有研究表明某些类型的先天性免疫细胞，如自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞和巨噬细胞，也可获得记忆特性，从而强化免疫记忆反应[7-8]。最近的一项研究中，Dai等[9]报道了一个颠覆性的发现——天然免疫细胞具有抗原特异性记忆功能。研究者发现小鼠单核细胞和巨噬细胞获得了针对主要组织相容性复合体（majorhisto