来源：中华肝脏病杂志
作者：吴唯诚王建设
摘要
糖原贮积症I型是一种糖原代谢异常疾病，由于肝、肾和小肠的葡萄糖-6-磷酸酶缺陷，导致肝大、低血糖、高乳酸血症、高脂血症、高尿酸血症、生长迟缓等。肾脏改变是其主要并发症之一，早期可表现为肾小球滤过率升高，后出现微量白蛋白尿以及肾小球滤过率下降和蛋白尿，可逐渐进展为肾间质纤维化、肾小球硬化，最终发展为肾衰竭。肾脏病变的早期发现和及时干预至关重要，现主要阐述糖原贮积症I型肾病的诊断和治疗进展。
正文
糖原贮积症是一组由于糖原合成和分解中所必需的酶先天性缺陷，造成糖原代谢异常，使肝脏、肌肉、肾脏等组织中糖原异常堆积而引起的代谢性疾病，目前已经证实的糖原贮积症至少有12型。糖原贮积症I型（glycogenstoragediseasetypeI，GSDI）最常见，是由于肝、肾和小肠组织中的葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）缺陷所致，为常染色体隐性遗传,发病率为1/。GSDI可分为2个亚型，Ia和Ib。GSDIa因葡萄糖-6-磷酸酶催化亚单位（glucose-6-phosphatasecatalyticsubunit，G6PC）缺陷所致；GSDIb因葡萄糖-6-磷酸转位酶（glucose-6-phosphatetransporter，G6PT）缺陷所致。两种缺陷均可导致低血糖和糖原在组织内蓄积，继发性的代谢异常还可引起肝大、高乳酸血症、高脂血症、高尿酸血症和生长迟缓等[1]。GSDI的主要并发症有肝腺瘤和进行性肾功能不全。年Kishnani等[1]针对GSDI涉及的多个器官系统的评估和治疗制定了指南，本文根据该指南及相关文献对GSDI患者肾脏的诊断和治疗进展进行综述。
一、
GSDI肾脏病变的发病机制
1．肾小球损伤：
GSDI患者的肾小球损伤与肾脏的血液动力学及结构改变相关，虽然目前具体机制尚不明确，但已有多个研究表明肾素-血管紧张素系统的激活[2]、长时间的氧化应激[3,4]、促纤维化细胞因子（转化生长因子-β）表达增加[1]、肾小管上皮细胞内能量不足[1]等在其中发挥重要作用。为满足代谢需要，疾病早期肾小球血流量及血管内流体静压升高，表现为过度灌注和过度滤过，长期导致肾小球纤维化和硬化，逐渐形成瘢痕，出现微量白蛋白尿、蛋白尿，同时慢性蛋白尿被认为可以反过来通过诱导趋化因子和炎症通路加剧肾小球损伤[5]。随疾病进展，瘢痕逐渐包绕整个肾小球，表现为局灶性节段性肾小球硬化、肾小管萎缩及肾间质纤维化，进一步造成肾单位丧失，最终肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate，GFR）下降，肾功能衰竭。
2．肾小管功能不全：
肾近曲小管是正常人体内消耗大量能量且G6Pase酶活力最强的部位之一。GSDI患者由于近曲小管细胞内G6Pase酶活力严重下降或丧失，导致大量糖原在这一部位堆积且不能产生发挥功能所需的葡萄糖，导致碳酸氢盐、磷酸盐、葡萄糖和氨基酸的重吸收功能受损。在未治疗或控制不佳的患者中，由于存在低血糖和代谢性酸中*（低碳酸氢盐水平），原尿中葡萄糖和碳酸氢盐水平降低，因此糖尿和碳酸氢盐尿可不明显，更常见氨基酸尿和高磷酸盐尿。
钙和枸橼酸都可以自由透过肾小球滤过屏障。正常情况下，高达70%的钙和90%的枸橼酸借助钠离子在肾近曲小管被重吸收，重吸收后的枸橼酸和管周血管内产生的少量枸橼酸在肾小管上皮细胞线粒体内参与三羧酸循环，为肾脏细胞提供能量[6]，未被重吸收的枸橼酸可以鳌合尿液中的钙，防止钙盐沉积，避免肾结石和肾钙化。GSDI患者中广泛存在低枸橼酸尿，机制尚未完全清楚，由于枸橼酸代谢受到酸碱状态的影响[6,7]，推测可能是由于GSDI患者代谢性酸中*情况下肾脏排出枸橼酸减少，导致尿中枸橼酸浓度降低。但也有研究发现，即使无代谢性酸中*，或仅仅轻度酸中*且血pH值正常的状态下，GSDI患者的尿枸橼酸水平也偏低[2]。加上GSDI患者由于肾近曲小管回吸收钙的功能降低，常常合并高钙尿症。尿液中枸橼酸降低合并钙升高，则很容易发生肾结石、肾钙化，进而继发血尿，增加尿路感染的机会，严重者导致肾实质损伤，并最终导致肾储备功能丧失。
二、
GSDI肾脏病变的临床表现
GSDI患者肾小球受累的早期表现为GFR增高，之后出现微量白蛋白尿，然后出现GFR下降和蛋白尿，最终发展为肾衰竭。欧洲的一项研究发现≥25岁的成年人均有肾脏病变，表现为微量白蛋白尿和/或蛋白尿。最早发现微量白蛋白尿的中位年龄为13岁（0.5～22岁）,最早发现蛋白尿的中位年龄为16岁（0.5～25岁），微量白蛋白尿和/或蛋白尿的发生率随年龄的增长而增加。但也有研究数据显示GSDI患儿在16～20岁出现微量蛋白尿的发病率最高，推测可能与这一年龄段患者的依从性差有关[8]。Martens等[9]研究了39名GSDI患者代谢控制良好与否（通过检测血糖、血甘油三酯和尿乳酸/肌酐以及尿酸值来判断）和尿蛋白的关系，发现和最佳代谢控制的患者相比，代谢控制不良的患者尿蛋白浓度更高，微量白蛋白尿的发生率也明显升高，提示在GSDI患者中良好的代谢控制可减轻肾脏损伤，减缓微量白蛋白尿的发生和进展。
GSDI患者的肾小管损伤主要表现为尿生化改变，包括磷酸盐尿、氨基酸尿、高钙尿症和低枸橼酸盐尿。Weinstein等[2]研究了15例3～28岁的GSDIa患者，其中有14例存在低枸橼酸盐尿，有9例存在高钙尿症（其中小于12岁的4例患者中均有）。在正常人，尿中枸橼酸盐的排泄随年龄增长而增加，但在患者中却随年龄增长而减少。尿枸橼酸盐排泄量受到血浆二氧化碳总量的影响，与其他代谢控制的指标（静脉pH值、总胆固醇、甘油三酯、乳酸、尿酸）未发现相关性，故不能确定是酸碱平衡紊乱引起枸橼酸盐排泄减少[2]。同时作者认为慢性高钙尿症损伤远端肾小管，逐步造成酸中*，可能进一步减少尿中枸橼酸排泄。Scales等[10]研究了13例4～45岁的GSDIa患者，发现尿枸橼酸盐排泄量低于正常值，也低于同年龄、同性别的不明原因结石患者；作者同时发现GSDIa患者尿草酸排泄增加。
GSDI患者不均衡的饮食、慢性乳酸酸中*、代谢控制不佳，尤其是肝腺瘤[11]等多种因素会造成贫血，随着肾功能不全逐渐进展，因促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）减少也可引起贫血。
高血压也是肾脏疾病进展的一个并发症。欧洲的一项研究数据显示有7%的GSDI患者观察到高血压[8]。美国的成人GSDI队列研究中23%有高血压[12]。
三、
GSDI肾脏病变的影像学和病理表现
在影像学方面，B型超声常发现肾脏肿大，也可见肾脏皮质回声增强及肾结晶（钙盐沉积），甚至出现肾、输尿管结石[1,13-15]。Ben等[15]报告38例法国GSDI患者，其中10例（26%）肾脏肿大，7例（18%）有肾结石。
通过系统文献回顾，共有18例（包括2例中国患者）GSDI患者肾活检病理报道[14,16-25]，光镜下可见肾小球增大，基底膜增厚、不规则，肾小管数量减少或萎缩，肾小管上皮细胞囊性扩张和空泡变性、糖原沉积，肾小管上皮细胞和间质脂质沉积，间质纤维化；免疫荧光可见肾小球硬化区域有C3和IgM沉积[19]；电镜下可见肾小球系膜基质明显增加[19,26]。其中8例（占44%）病理诊断为局灶性节段性肾小球硬化（FSGS），1例间质性肾炎。Kiyama等[24]报道一女性患者在24岁和27岁分别进行两次肾活检，提示肾小球损害可能早于肾小管间质病变。
四、
GSDI肾脏病变的治疗
（一）饮食治疗
饮食治疗是GSDI患者治疗的基础。传统的维持血糖方法有夜间持续胃滴注喂养和生玉米淀粉喂养。年，经过物理改性的玉米高支链淀粉Glycosade首先在英国被批准用于GSDI的治疗，并于年在美国作为医疗食品上市[27]，可使大部分患者不再需要夜间进食即能维持血糖稳定，但在部分患者仍有低血糖的发生，所以使用期间仍应该监测血糖[27]。通过规律摄入碳水化合物避免低血糖而实现良好的代谢控制，不仅可以减少高脂血症、高尿酸血症、高钙尿症、低枸橼酸盐尿的发生，还能延缓微量白蛋白尿进展[5,28]。
（二）药物治疗
1．低枸橼酸盐尿：
对于存在低枸橼酸盐尿，尤其是伴有高钙尿症、肾结石或有肾钙质沉着症病史者，可每日3次口服枸橼酸制剂（最常用枸橼酸钾），使尿枸橼酸盐/尿肌酐达mg/g。因肾功能不全者服用枸橼酸钾有可能会引起高血钾和高血压，故服药期间需定期监测电解质和血压。幼儿可采用枸橼酸钾液体制剂，初始剂量为1mEq·kg?1·d?1；对年长儿及成人，可采用枸橼酸钾片剂，初始剂量为10mEq（10mEq=1.08g）；监测尿枸橼酸盐，调整至最适剂量。
2．高钙尿症：
噻嗪类利尿药对于高钙尿症有独特作用，尤其对已有泌尿道钙化及进行性加重的高钙尿症的GSDI患者。噻嗪类利尿药可以增加尿钙的重吸收，减少尿钙分泌。另外，保证水分摄入、低盐高钾饮食，增加镁摄入[29]等非特异性治疗对高钙尿症亦有效。因有抑制钙离子重吸收而增加高钙尿症的风险，应避免使用袢利尿剂。
3．微量白蛋白尿、蛋白尿：
当出现肾脏超滤状态[持续eGFRml·min?1·（1.73m2）?1]、持续性微量白蛋白尿、蛋白尿时，可用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting-enzymeinhibitor，ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinreceptorblockers，ARBs)治疗。ACEI、ARBs均可改善GFR，联合使用具有协同作用，不增加高钾血症或药物相关性肾功能不全的发生率。一般认为，ACEI虽然不能阻止微量白蛋白尿向肾衰竭发展，但可以降低肾小球超滤，改善肾灌注，减慢肾脏从超滤状态转变为微量白蛋白尿，从而减缓肾脏病变的早期进程[1]。年，Okechuku等[5]发现在严格良好代谢控制的基础上，ACEI治疗可减慢蛋白尿进展甚至恢复正常。
4．贫血：
当血红蛋白g/L时，可以开始促红细胞生成素治疗，使血红蛋白维持在～g/L之间。如有缺铁，则先补充铁剂后再进行促红细胞生成素治疗。
（三）肝、肾移植
对于多发肝腺瘤、代谢控制不佳、生长不良的GSDI型患儿可行肝移植治疗[30,31]。肝移植可纠正空腹低血糖和GSDI相关的代谢异常[30]，但肾脏G6PC缺乏足以独立诱导肾脏病理学改变[5,32]，单纯肝移植后慢性肾病仍持续存在[33]。终末期肾病和GFR下降至15ml·min?1·(1.73m2)?1需要考虑肾脏替代治疗（透析或肾移植）[1]。单纯肾移植并不能纠正低血糖，最终仍可能发展为肝腺瘤或肝细胞癌[32]。Boers等[30]报道了58例肝移植患者，其中6例为肝肾联合移植。肝移植后最常见的并发症为急性或慢性肾衰，然而肝肾联合移植患者中均未发生肾功能衰竭。故对于存在终末期肾病的GSDIa患者可考虑肝肾联合移植。
（四）基因治疗
终末期肾病患儿主要的治疗方式为透析和肾移植，肾移植面临供体短缺、同种异体移植物寿命有限等诸多问题，因此对于单基因遗传性肾病，基因治疗成为研究热点之一[34,35]。含有人G6Pase调控盒/启动子的重组腺相关病*（rAAV）载体已被证明在GSDIa动物模型中有效[36]，其中rAAV9在肾脏转导中更具精准定位与表达[32,35]，但仍处于临床试验阶段。
五、
GSDI肾病患者的评估和管理
糖原贮积症的常规管理方法（预防低血糖和酸中*、减轻高尿酸血症、高脂血症）也适合于合并有肾病的GSDI患者的管理[1]。肾脏方面的具体评估和管理尤应注意以下几个方面[1]：
（1）血压，其中儿童应保持在该年龄的90百分位以下。
（2）定期检测血清电解质、血钙、血磷酸盐，尿素氮、肌酐、血脂、血红蛋白。
（3）定期行尿液分析，随访有无血尿、蛋白尿及微量白蛋白尿。微量白蛋白尿指点时间尿白蛋白/肌酐在30～μg/mg，24小时尿蛋白30～mg/24h；蛋白尿指尿蛋白/肌酐比（mg/mg）2岁以下0.5、2岁及以上0.2[37]。
（4）定期检测尿枸橼酸、尿钙：正常人尿柠檬酸排泄超过5mg·kg?1·d?1或0.3～0.4mg/mg尿柠檬酸盐/尿肌酐，尿钙排泄低于4mg·kg?1·d?1或低于0.2mg/mg尿钙/肌酐。
（5）儿童计算GFR推荐Schwartz床边公式[38,39]：0.×[身高（m）/血肌酐（mg/dl）]或36.5×[身高（m）/血肌酐（μmol/L）]，可以快速判断儿童的肾功能。当GFRm·min·（1.73m2)?1，建议使用血管紧张素转换酶抑制剂类药物治疗；若GFR60m·min·（1.73m2)?1，建议肾病科随访。
（6）影像学方面，定期随访肾脏B型超声，评估肾脏大小、是否有钙化或肾结石、肾钙质沉着症。
综上所述，早期发现、早期治疗、规范化管理是降低GSDI患儿肾病发生率的关键。对已明确GSDI诊断的患儿，应规范化管理，定期评估相关肾脏指标，发现异常尽早治疗，以降低或减缓肾间质纤维化、肾小球硬化的发生，避免进展为晚期不可逆肾衰竭。
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