本文通过探讨别嘌醇的作用机制、临床应用、不良反应等内容，为临床合理用药提供参考。
痛风为嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄障碍所致血尿酸增高的一组异质性疾病。根据治疗痛风的不同临床阶段，抗痛风药分为控制痛风急性发作症状和降尿酸(抑制尿酸合成、促进尿酸排泄)两大类药。
别嘌醇是一种抑制尿酸合成的药物，其使用历史悠久，价格便宜，疗效肯定，是自20世纪60年代以来全球痛风和高尿酸血症患者的一线降尿酸药物。本文通过探讨别嘌醇的作用机制、临床应用、不良反应等内容，为临床合理用药提供参考。
作用机制别嘌醇及其代谢产物通过抑制*嘌呤氧化酶，阻断次*嘌呤和*嘌呤向尿酸转化，使尿酸合成减少，血中及尿中的尿酸含量降低至溶解度以下，从而防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内。别嘌醇亦有助于痛风患者组织内的尿酸结晶重新溶解。此外，通过对次*嘌呤-鸟嘌呤磷酸核酸转换酶的作用，别嘌醇可抑制体内新的嘌呤合成。
图1别嘌醇降尿酸的作用机制
临床应用别嘌醇主要用于原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多者，伴有肾功能不全的高尿酸血症、痛风反复发作或慢性痛风、痛风石、尿酸性肾结石和/或尿酸性肾病。许多指南将别嘌醇列为降尿酸的一线药物（见表1）：
表1各指南推荐的降尿酸药选择
需注意：别嘌醇不能控制痛风性关节炎的急性炎症症状，不能作为抗炎药使用，因别嘌醇促使尿酸结晶重新溶解时可再次诱发并加重关节炎急性期症状。
须在痛风性关节炎的急性炎症症状消失后(通常在发作后两周左右)方可开始使用，且在降尿酸治疗初期，可预防性使用低剂量秋水仙碱。
此外，对于患者体内存留的尿酸的排泄，使用别嘌醇治疗无效。
别嘌醇应以用药前及用药期间应定期检查血尿酸及24小时尿尿酸水平作为调整药物剂量的依据，给药剂量推荐见表2：
表2别嘌醇口服制剂成人给药剂量推荐
不良反应（ADR）别嘌醇在临床应用广泛，其不良反应发生较多。
1.皮肤损害：
别嘌醇皮疹发生率3%～10%，可呈瘙痒性丘疹或荨麻疹；罕见出现超敏反应，严重时可导致重症药疹重症，如剥脱性皮炎、多形红斑型(SJS)综合征、中*性皮肤坏死症(TEN)，甚至威胁生命。
年10月我国食品药品监督管理局发布了修改其说明书的通知，并在同年《药品不良反应信息通报》第57期，明确指出要警惕别嘌醇片引起的重症药疹问题。
2.免疫系统
如淋巴结肿大、药物超敏综合征、过敏性血管炎。国内别嘌醇的药品说明书有一则特别警示：该药可导致剥脱性皮炎、中*性表皮坏死松解症、重症多形红斑型药疹、药物超敏综合征，严重可导致死亡，建议一旦出现皮疹，立即停用，及时到皮肤科诊治。
3.消化系统损害
如恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。餐后用药可减轻或避免消化系统不良反应。
4.泌尿生殖系统损害
如间质性肾炎、肾功能损害等。别嘌醇通过抑制*嘌呤氧化酶阻滞尿酸形成，但会增加肾脏排泄尿酸前体(次*嘌呤和*嘌呤)的负荷。与次*嘌呤不同，*嘌呤在尿中比尿酸难溶。有时别嘌醇治疗的患者可能出现*嘌呤肾病和结石。
5.血液系统损害
别嘌醇本身可引起白细胞减少、血小板减少、贫血、骨髓抑制。年澳大利亚治疗商品管理局（TGA）警告别嘌醇可降低硫唑嘌呤和巯嘌呤代谢，显著增加潜在致命的骨髓*性和血液病风险，如白细胞减少、血小板减少和全血细胞减少，故应避免合用。必须合用时，应将硫唑嘌呤或巯嘌呤剂量降至正常剂量的1/4。
别嘌醇所致ADR可能与年龄、性别、别嘌醇初始剂量、合并用药、肾功能不全以及HLA-B＊58∶01等位基因等相关，但目前明确的风险因素是HLA-B＊58∶01等位基因。因此在服用别嘌醇前检测HLA-B＊58∶01等位基因是有必要的，特别是亚洲汉族人群。
过量的表现及处理：服药量达20g时，有出现恶心、呕吐、腹泻、头晕的报道，还有出现少尿、背痛的个案报道。过量时可给予对症处理，同时应保持较大的尿量以增加别嘌醇及其代谢物的清除，两者均可被透析清除。
特殊人群用药FDA对别嘌醇的妊娠安全性分级为C级。别嘌醇及其活性代谢物奥昔嘌醇均可通过胎盘屏障。目前，尚无妊娠期妇女用药充分、严格的对照研究资料，妊娠期使用可能致畸，男性患者使用可能导致不育（＜1%）。建议妊娠期妇女禁用别嘌醇。
别嘌醇在美国儿科学会及世界卫生组织哺乳期用药等级为用药时可以哺乳，但国内则建议禁用。
别嘌醇在肝脏内代谢为有活性的氧嘌呤醇，两者均不与血浆蛋白相结合，而由肾脏排出，尤其是氧嘌呤醇。在肾功能正常患者体内，氧嘌呤醇的半衰期是18～30h，而在肾功能严重损伤的患者体内，其半衰期可延长至1周左右。在Ccr＜10ml/min患者中，氧嘌呤醇几乎没有消除。因此肝肾功能不全和老年患者均应减少日剂量，特别是肾功能不全的患者应按照肌酐清除率调整剂量，而对严重肝肾功能不全的患者应禁用。
注意事项1.药物相互作用（见表3）：
表3别嘌醇与其他药物相互作用
2、别嘌醇须由小剂量开始，逐渐递增至有效量维持正常血尿酸和尿尿酸水平，以后逐渐减量，以最低有效量维持较长时间。用药期间应大量饮水（2L以上），使尿液呈中性或碱性以利尿酸排泄。
3、鉴于别嘌醇严重不良反应多，除与药品本身特性有关外，还与多种因素有关如患者个体差异、超剂量使用、不当配伍用药、给药时机等有关。建议临床医生在使用别嘌醇时，需注意特殊人群用药，避免超适应证及超剂量用药，严禁禁忌证用药等。服用后，出现任何皮肤反应或其他超敏反应特征应当立即停药并就诊。
4、茶、咖啡及酒精会降低别嘌醇的药效。服药期间，应避免饮用茶、咖啡及酒精或饮用含有这些成分的饮料。用药后可能引起会眩晕，服药后应避免驾驶等。
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本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：格地章
本文审核：陈新鹏副主任医师
责任编辑：风禾
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