*炎刘薇翻译赵双平校对
介绍
蛛网膜下腔出血（SAH）是一种致死性的卒中。现代神经重症中SAH后院内死亡的原因和机制仍未完全了解。
方法
我们前瞻性研究了年7月至年1月期间被纳入哥伦比亚大学SAH预后项目的连续名SAH患者。进行分析以确定院内死亡率的预测因子。
结果
住院死亡率为18％（/）：Hunt-Hess1级或2级为3％，3级为9％，4级为24％，5级为71％。最常见的导致死亡或导致撤除支持的神经系统破坏的最常见原因是原发性出血（55％），动脉瘤再出血（17％）和医疗并发症（15％）。在死亡的病人中，脑死亡的比例为42％，50％的人在心源性死亡时不进行复苏（其中86％的人放弃积极生命支持），8％的人在全力支持治疗下死亡。死亡率的入院预测因素包括年龄、发作时意识丧失、入院格拉斯哥昏迷量表评分、大动脉瘤大小、急性生理学和慢性健康评估II（APACHEII）生理学分项和改良Fisher量表评分。在多变量分析中进一医院并发症包括再出血、全脑水肿、高钠血症、脑干疝的临床症状、用加压素治疗后血压仍低于90mmHg、肺水肿、心肌缺血和肝功能衰竭。迟发性脑缺血，定义为血管痉挛的恶化或梗塞，并未预测死亡率。
结论
能够直接最大限度地减少早期脑损伤和动脉瘤再出血以及防治医疗并发症的策略，是最有希望进一步降低SAH后的死亡率的。
介绍
蛛网膜下腔出血（SAH）是灾难性的急性神经疾病，在美国每年影响超过人。尽管医学和外科治疗方面取得了进展，但SAH仍然是青少年死亡的主要原因，占65岁之前所有卒中相关潜在寿命损失的27％。在年的一项研究中，据报道SAH在发作后立即死亡率为43％，6个月时死亡率为57％。年的系统评价评估了年至年的病例死亡率，发现每年减少0.9％。
已确定的死亡危险因素包括临床分级较差、年龄较大、动脉瘤再出血、大动脉瘤大小和血管痉挛引起的脑梗塞。20世纪80年代进行的国际合作动脉瘤研究指出，血管痉挛、原发性出血和再出血是直接影响SAH后死亡的最常见原因。最近，全脑水肿、脑室内出血和医疗并发症已被确定为SAH后预后较差的预测因子。在这项研究中，我们的目标是在大型现代单中心队列中重新评估SAH后院内死亡率的原因和机制。
方法
研究人群
年7月至年1月期间入住哥伦比亚大学医学中心神经重症监护室的所有自发性SAH患者均获得哥伦比亚大学SAH结果项目的入选资格。有或没有记录动脉瘤的患者均包括在分析中。该研究得到了哥伦比亚大学机构审查委员会的批准，并且在所有情况下都从患者或合法授权的代表处获得了书面知情同意书。患者入住专门的神经重症监护室（ICU）并根据先前已详细描述的标准化管理方案进行治疗；附加文件1列出了纳入和排除标准、动脉瘤的管理并详细说明了我们的ICU管理流程和它的时间演变。
临床和放射学评估
入院后不久获得人口统计学数据、社会史和病史以及发病时的临床特征。用格拉斯哥昏迷量表（GCS）和Hunt-Hess量表评估神经功能状态。通过使用APACHEII量表，在减去GCS、年龄和慢性健康对总分的贡献后，得到一个生理子量表，来反应生理应激。入院时计算机断层扫描（CT）在住院后发生显著变化的患者，采用改良Fisher量表、HijdraSAH总分和脑室内出血评分以及出现全脑水肿进行评估。在每周会议期间，医院进程进行了审查，以根据预先确定的标准记录和裁定重要的程序、事件和并发症。迟发性脑缺血（DCI）被定义为神经功能恶化、脑梗塞或两者兼有，原因考虑为血管痉挛，同时需仔细排除其他原因。
结局评估
院内死亡率被用作该分析的主要结果，以统一评估原因，模式（即脑与心脏）以及与死亡过程相关的支持水平。在审查了所有相关的临床和影像学检查结果后，临床团队的判定了导致死亡或放弃治疗的严重神经学损伤的主要机制。根据潜在的病理生理机制将死亡的主要原因分为八类：（1）原发性出血的直接影响，（2）动脉瘤再出血，（3）血管痉挛引起的脑梗塞，（4）导致脑干疝的难治性脑水肿，（5）脑积水，（6）手术并发症，（7）医疗并发症（如致命性心律失常，肺栓塞，或最初有良好的神经预后多系统器官衰竭），和（8）其他。虽然不同的机制可能在同一患者中重叠，但只考虑了判定的主要死亡原因。
治疗或放弃治疗
“请勿复苏”（DNR）状态在实施时已系统记录。停止支持性监护被定义为停止重症监护支持如机械通气和开始舒适护理。治疗小组仅在家庭成员指导下，根据之前的书面或口头陈述，在预期恢复前景黯淡和患者已知愿望的基础上，主动撤回生命支持。
统计分析
连续变量被分为相关的临床切点。通过使用Kolmogorov-Smirnov检验评估连续变量的正态性。正态分布数据报告为平均值±标准差，非参数数据报告为中位数和四分位数间距（IQR）。通过对分类变量使用卡方检验或Fisher精确检验，对正态分布连续变量进行双尾t检验，以及Mann-WhitneyU检验非正态分布的连续变量。使用逻辑回归进行初始多变量分析以确定病前人口统计学和入院临床和放射学变量与院内死亡率之间的关系。对于测量相同构建体的临床相互关联变量（例如，通过Hunt-Hess分级和GCS分数测量的入院临床缺陷），我们选择具有最高关联度（优势比）和最小P的变量。要包含在最终模型中的值。在构建用于预测死亡率的基线模型之后，通过将这些因素中的每一个单独地添加到基医院并发症的校正比值比，以评估它们的独特贡献。接受者操作特征（ROC）分析用于评估各种模型预测院内死亡率的能力。Nagelkerke的R平方用于估计变量组合预测的方差百分比到预测模型中。最后，使用Hosmer-Lemeshow测试来测试每个模型的拟合优度。进行残差统计分析以评估孤立点对模型的影响。通过计算公差和方差膨胀因子（VIF）系数来执行最终回归模型的参数之间的潜在多重共线性。对于所有分析，显着性设定为0.05。所有分析均使用市售的统计软件（SPSSversion18.0;SPSSInc.，现为IBMCorporation，Armonk，NY，USA的一部分）进行。
结果
总死亡率和死亡方式
在年7月至年1月期间入组的名患者中，名（18％）在住院期间死亡。在那些死亡的人中，42％死于脑死亡。死于心源性死亡的人中，86％有DNR命令，74％有生命支持被主动扣留或撤回（图1）。死亡率根据入院的Hunt-Hess临床分级见表1。57％的患者接受了动脉瘤夹闭术（N=），19％（N=）放有支架，24％的患者没有手术，因为没有可识别的动脉瘤（N=）或极差临床分级（N=）。放支架（14％）患者的死亡率高于夹闭（7％）患者。幸存者中位住院时间为14（IQR10~22）天，非幸存者为5.5（IQR2~12）天（P=0.）。患者入院在Hunt-Hess3至5级的占死亡人数的90％以上
死亡时间
按死亡方式和支持水平分层的生存分析如图2所示。30％的死亡发生在入院48小时内，到SAH第7天56％死亡，到SAH第14天76％死亡。大多数脑死亡患者（74％，67/90）在SAH后7天内死亡而在第7天（55％，51/93）之后更可能发生由于主动停止支持导致的死亡。总体而言，最常见的判定死亡原因（图3）是原发性出血（55％），动脉瘤再出血（17％），医疗并发症（15％），脑水肿（5％）和来自血管痉挛（5％）的DCI的直接影响。
时间死亡率趋势
根据入院临床分级随时间的死亡率分析通过将研究人群分成四组，其中名连续治疗的患者在约3年的过程中接受治疗。在12年期间，分级良好SAH患者（Hunt-Hess1~3）的死亡率始终保持较低水平（图4），但在第一次和第二次之间，5级患者的死亡率绝对降低了20％（P=0.，χ2检验1与2~4阶段）和等级4的患者中类似的20％的降低，第三和第四时间时期（P=0.，χ2测试时期1~3与4阶段）。放弃治疗的患者比例以及放弃的时间在整个时间段内没有变化。
入院预测死亡率
在单变量分析中，与人口统计学，病史，临床特征，影像学表现和生理学相关的22个入院变量与院内死亡率相关（表2）。在多变量逻辑回归分析中，年龄、发作时意识丧失、APACHEII生理分项分数、入院GCS评分、动脉瘤大小和入院时改良Fisher量表被发现是与院内死亡率相关的最重要的独立入院风险因素（NagelkerkeR平方=0.;AUC=0.90,95％CI0.87~0.93，P?0.0）（表3）。在最终模型中包含的任何预测变量之间没有发现相互作用或共线性。Hosmer和Lemeshow测试表明模型拟合的充分性（P=0.）。对于研究中包括的所有个体，Cook的距离和杠杆残差系数均小于1。所有标准化残差中只有不到5％超出±1.96。
医疗和神经系统并发症
绝大多数医疗并发症发生在死亡患者中（表4）。入院后的死亡率预测因素得到控制，与死亡率显着相关的并发症包括用推注渗透疗法治疗的全脑水肿、颅内压（ICP）危象或脑疝事件，低压（收缩压低于90mmHg）用升压药治疗，充血性心力衰竭，动脉瘤再出血，心肌损伤和肝损伤（表4）。在20％的研究人群中（N=）诊断为DCI的患者中，92％接受了血管加压药治疗，38％接受了动脉内维拉帕米（89％）或球囊血管成形术（45％）或两者的血管内治疗。在四个时期内，这些比例没有显著变化。DCI没有预测死亡率。
讨论
在这个单中心研究的个SAH病例中，住院死亡率为18％，这是在既往文献中报道的20%~50％范围的下限值。尽管转诊偏倚导致分级较好的患者转移会影响三级监护中心的SAH死亡率，但我们研究人群中的Hunthess评分与流行病学研究（表1）中的评分大体一致。更有可能的是，我们的研究结果反映的是目前已经发生在过去的二十年里SAH成果改善的趋势，因为以减少继发性损伤为导向的更积极的动脉瘤的治疗方案和先进的重症监护策略的实施。这一观点得到以下事实的支持：在12年研究期间，等级为5患者的死亡率从大约85％下降到70％，而在研究期结束时，等级为4患者的死亡率从30％下降到10％（图4）。SAH死亡率在高容量的中心较低容量更低一些。随着区域化综合卒中中心对于复杂卒中治疗的变得更加普遍，来自与我们类似的专业中心的风险调整SAH死亡率可作为评估和比较中心之间监护质量的有用目标和基准。
在我们的研究中死亡的人中有42％被宣布为脑死亡。大多数患者出现脑干反射丧失，CT表现为严重脑干或弥漫性皮质损伤，未进行血管造影，并迅速死亡。在剩下的患者中，50％是DNR（其中86％的人有主动撤销生命支持），只有8%的患者在充分治疗的情况下死亡（图1）。两项最近的单中心研究报道的关于SAH后住院总体死亡率（18%~20%）以及撤销或不撤销支持的比例（50%~76％），这与我们的研究相似。总的来说，在初步进行积极的手术和重症监护干预试验后，我们撤回了我们中心低评分患者的支持。该治疗流程涉及动脉瘤修复（倾向于支架）和外部脑室引流，并且包括连续脑电图，侵入性脑多模态监测，低温治疗难治性颅内压，动脉内维拉帕米，球囊血管成形术和鞘内注射尼卡地平。
SAH是一种复杂的疾病，可能涉及多种类型的神经损伤和全身器官功能障碍；可能无法确定每个过程对患者死亡的确切贡献。在承认这一问题的同时，我们在彻底审查了所有相关的临床和影像数据后，在研究小组的每周会议上寻求确定“导致停止支持的死亡或神经破坏的主要原因”。三种最常见的判决死亡原因（图3）是原发性出血（55％），动脉瘤再出血（17％）和医疗并发症（15％）的直接影响。这些研究结果表明，自年大辛辛那提地区的一项基于人群的研究报告称，初始和复发性动脉瘤再出血是SAH后死亡的主要原因，至今仍未发生变化。
入院预测因子（表3）和延迟并发症的多变量分析证实了（表4）我们判定的死亡原因。入院GCS评分和改良Fisher量表是初始出血事件严重程度的有力标志，并且都预测了院内死亡率。意识丧失，反映瞬时颅内循环停止，以前认为与SAH预后不良和全脑水肿的发病相关，也与我们研究中的死亡率有关。全脑水肿是入院CT中常见的弥漫性脑损伤的标志物，当作为SAH的并发症进行分析时，与死亡率相关。入院时APACHEII的生理分数可以获得极端的血压，缺氧，发热和全身炎症的其他迹象；它们与死亡率的关系表明这些紊乱可能会加重早期脑损伤。多变量分析证实动脉瘤再出血是住院死亡的一个重要原因，尽管我们的*策是尽快进行动脉瘤修复，但再出血事件发生率却高达10％。正如我们之前报道的那样，我们患者人群中73％的院内再出血事件发生在脑出血入院后的72小时内；再出血的主要危险因素是Hunt-Hess分级差和大动脉瘤大小。死亡率的不可改变的入院预测因素包括年龄，既往高血压，和大动脉瘤的大小，证实了许多其他研究的结果。
在我们的研究中，医疗并发症直接占院内死亡的15％，低于合作动脉瘤研究（CooperativeAneurysmStudy）中因医疗并发症死亡的23％。这种差异可能是由于低评分级别患者在合作研究中的不多。我们以前在一组患者（n=）中报告过，包括我们的研究队列，发热超过38.3°C，高血糖超过mg/dl，输血治疗的贫血是SAH3个月后死亡或中重度残疾的重要预测因素。尽管我们确认这些并发症与功能结果差的长期关联持续存在（未发表的数据），但我们在本分析中未发现这些并发症与院内死亡率之间存在独立关联。这表明，长期发烧、高血糖和贫血比死亡率本身更直接地导致残疾，可能是由于其引起神经功能紊乱和减退。
与难治性脑水肿和心肺功能障碍相关的并发症与院内死亡大致相关。入院后预测因素得到控制后，除全脑水肿（总体影响26％）外，ICP危机或用推注渗透疗法治疗神经功能恶化（22％）、高钠血症（21％）和脑干疝临床症状（14％）均与死亡率相关（表4）。与高钠血症的关联主要反映了渗透疗法的效果，因为仅在我们研究人群的4％中正确诊断出尿崩症。在我们看来，ICP、脑疝和脑水肿并发症通常构成严重弥漫性早期脑损伤的下游效应。与死亡率相关的特定心肺并发症包括用降压剂治疗的低血压低于90mmHg（总体影响24％）、充血性心力衰竭（8％）和非神经源性心肌缺血（7％），后者被定义为急性或延迟肌钙蛋白升高，病因可能由于冠状动脉缺血。肌钙蛋白升高与蛛网膜下腔出血后心肌顿抑、低血压、肺水肿和不良预后的关系已得到很好的描述，支持将缺氧和低血压作为继发性脑损伤的重要原因的多模态监测数据。
本研究中明显缺乏血管痉挛与院内死亡率之间的强关联。在5％的病例中，血管痉挛的DCI是判定死亡的主要原因，并且DCI作为并发症分析未能独立预测入院后的死亡风险因素。相比之下，在年合作动脉瘤研究中接受治疗的患者中，症状性血管痉挛是导致死亡或残疾的主要原因，占所有死亡人数的28％。这种变化很可能反映干预措施的影响，减少导致撤销支持的破坏性脑梗可能性，包括在发现有症状的血管痉挛时第一时间使用药物增加血流或是进行血管内治疗。即使有积极的管理，有充分证据表明，DCI脑梗塞仍然是SAH后认知功能障碍和残疾的重要原因。
这项研究有几个重要的局限性。首先，这些数据是从一个高度专业化的中心收集的，这可能会限制普遍性。其次，我们的整体管理方法在12年的注册期间得到了发展，因为我们最终常规提供为期1周的手术或血管内动脉瘤修复试验以及撤除了没有救治希望的病例积极的ICU支持。我们试图确定一个被判定为“主要死因或导致撤销支持的神经系统破坏”无疑导致某些情况下过度简化，但我们认为，试图为多个因素分配权重会更加武断。尽管我们使用了预先定义的标准来确定医疗并发症，但这些标准的不同应用和研究团队成员多年来的观察者偏见可能会影响不同发现和事件编码的准确性和一致性。我们确定了亨特赫斯4级和5级患者死亡率较低的时间趋势。在未来的研究中，我们将试图阐明这些结果改善的可能解释。最后，由于我们的分析范围局限于住院死亡率，我们没有分析出院后的长期生存率或功能和生活质量结果。
我们的研究结果表明，旨在最大限度地减少早期脑损伤和动脉瘤再出血的策略，以及预防和治疗心血管并发症，最有希望进一步降低SAH后的死亡率。旨在减小最初的灾难性弥漫性脑损伤的神经保护和旨在稳定急性生理紊乱的干预措施是治疗的潜在的目标。早期用脑多模态监测可有助于旨在减少代谢危机，脑组织缺氧，广泛抑制和其他可能的策略来减轻早期脑损伤。在一项临床试验和一项单中心实施研究中，常规使用抗纤溶疗法来降低早期再出血的风险已被证明是有效的。急性交感神经抑制疗法和先进的心血管监测的试验旨在减少儿茶酚胺的心肌*性，主要不良心血管事件的严重性和频率值得进一步研究。
不提供真正的积极早期复苏试验的过早中止或退出支持可能是SAH后死亡率的一个强有力的决定因素。我们觉得，如果可能的话，应尽可能为所有可能存活的低评分等级的SAH患者提供初步的完全支持试验，至少包括动脉瘤修复和脑室外引流，如果符合他们先前的意愿。我们之前已经注意到，早期积极的ICU支持试验实际上可以提高满意度，随后使家庭更容易将护理目标改为舒适，充分了解所有可能的事情都已完成。最后，我们的研究结果为评估SAH治疗中心提供了一个基准，并证明降低这种毁灭性疾病的死亡率是可能的。
来源
医院重症医学科
编辑
丁慧鑫
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