一、皮疹和对粘膜的刺激:
有50%会出现皮疹和皮肤瘙痒。四肢和躯干可能都会发生;还出现过以中性粒细胞浸润为特点的斯维特综合征;也可能会发生白癜风,这种白斑可能会发生在使用抗体几个月之后。发生全身性的瘙痒,可以口服盐酸苯海拉明治疗。如果发生严重的皮疹,需要口服类固醇激素。PD-1抗体会造成皮肤和粘膜*性,比如口腔粘膜炎症和口干。6.3%的患者发生口干的副作用。用含有类固醇激素的药物冲洗或者服用利多卡因可以有效缓解症状。二、腹泻和结肠炎:
腹泻是上厕所的次数比较多;结炎是会有腹痛,而且使用影像或者肠镜会发现结肠炎的炎症病灶。概率大概2%。如果患者发生轻度腹泻,先考虑其他可能会导致腹泻的因素,比如细菌和病*感染。一些临床人员发现,美国饮食协会的结肠炎推荐饮食和口服盐酸地芬诺酯加硫酸阿托品(每天四次)具有很好的效果。如果这些腹泻和肠炎的症状持续超过三天或者更加严重,而且没有检测到感染源,则需要口服或注射类固醇激素。若口服不能缓解症状,则需住院静脉注射类固醇激素,以保持电解质平衡。如果静脉注射也不能缓解(最高2mg/kg的甲强龙也控制不住),考虑使用英利昔单抗(类克)5mg/kg,2周一次。之所以用类克,是因为它在炎症导致的肠道疾病中的作用。发生肠炎的概率很小,但肠炎会导致肠穿孔,所以需要肠镜确认。这里的轻度非感染性腹泻指的是:腹泻经过两到三天的饮食调整和口服盐酸地芬诺酯加硫酸阿托品之后并没有加重,这种情况可以考虑布地奈德。三、肝*性:
ALT和AST的升高,总胆红素的升高。大部分患者的发生肝炎时并没有明显的症状,少数会伴有发烧反应。发生率一般在5%。肝炎大部分集中在使用抗体之后8-12周。影像一般不能检查肝炎副作用,如果肝炎非常严重,通过CT扫描能看到中等程度的肝肿大、门静脉水肿或者门静脉的淋巴结病。在每次使用之前,都应该检测肝功。首先确定这个异常是不是病*因素或者其他药物的副作用引起的。排除了其他因素之后,可以使用类固醇激素治疗。在极少的情况下,类固醇是没用的,这时候就要考虑使用霉酚酸酯(12h一次,每次mg)。也有人用过抗胸腺细胞球蛋白治疗。与腹泻和结肠炎的副作用不一样,肝炎病人不能使用英利昔单抗,因为它有肝*性。肝炎副作用可能会持续一段时间,需要延长或者持续使用类固醇激素,慢慢减量,直到停止使用。四、内分泌失调:
可能会影响脑垂体、肾上腺和甲状腺的功能,临床表现为恶心、头痛、疲劳等。当怀疑是垂体炎时。通常情况下,垂体炎的诊断是通过临床症状,比如疲劳和头痛,影像学表现(垂体增强和增大),以及垂体功能障碍的生化证据(ACTH和TSH降低)来确定。当怀疑是垂体炎时,据说一些医生在急性阶段使用高剂量的类固醇激素(每天1mg/kg强的松)能逆转炎症过程,避免长期使用补充激素。然而,几乎所有的患者都有必要长期补充受影响的激素,用于防止继发性甲状腺功能减退(用左旋甲状腺素治疗)或继发性肾上腺功能减退(用氢化可的松治疗,通常早晨20mg,晚上10mg)。由于在每次使用前都要求监控甲状腺功能(TSH),所以患者的甲状腺异常经常归于免疫检查点阻断。甲状腺功能减退的发生率远远比甲亢高。当患者因为疲劳而被诊断为内分泌失调时,务必区分原发性甲状腺功能减退症(低游离T4和高TSH)和垂体炎,垂体炎是可导致继发性甲状腺功能减退症(低游离T4和低TSH)的。控制甲状腺功能减退症需要用到左旋甲状腺激素。最危险的内分泌失调是肾上腺功能紊乱,临床表现为脱水、低血压、电解质紊乱,如高钾血症和低钠血症。此时,需要静脉注射类固醇激素并立即住院。五、肺炎:
使用PD-1的患者亦会有肺部炎症(小于10%),出现肺部症状,如上呼吸道感染、新的咳嗽、呼吸急促和肺炎等都应该怀疑并进行影像评估。在中度至严重的情况下,应在开始免疫抑制前进行支气管镜检查以排除感染的病因。在严重的情况下,治疗应使用高剂量皮质类固醇激素,如静脉注射2mg/kg甲泼尼松。使用额外的免疫抑制剂,比如英利昔单抗、霉酚酸酯和环磷酰胺也是合理的。六、眼睛:
眼部感染。这些包括结膜炎,巩膜炎及葡萄膜炎。通常情况下,发病率是1%,症状包括畏光、疼痛、眼睛干燥和视力模糊。建议咨询眼科医生,进行局部的激素治疗,比如1%的醋酸泼尼松龙。口服激素能用于一些严重的情况。七、肾:
患者出现了与治疗相关的肾功能不全。口服或者静脉注射类固醇有助于改善相关副作用处理。八、胰腺:
当临床怀疑胰腺炎时,应去检测淀粉酶和脂肪酶,因为与免疫相关的胰腺炎在使用PD-1阻断疗法中出现过。九、神经系统综合征:
其中包括可逆的脑病综合征、无菌性脑膜炎、肠神经病变以及横贯性脊髓炎。需要特别提醒出现过一例吉兰-巴雷综合征在术后的研究中死亡的案例。和其它的irAEs一样,皮质类固醇是可以起到作用的。在神经科医生的指导下,血浆置换和静脉注射免疫球蛋白也可以考虑。十、血液综合征:
贫血,嗜中性白血球减少症,获得性血友病和白小板的减少。标准的解决办法是使用类固醇激素来处理。十一、严重的输液反应:发冷或寒战、瘙痒或皮疹、呼吸困难、头晕、发热。使用PD-1治疗,慎用异体干细胞移植并发症。这些并发症可能很严重,可能导致死亡。
炎症等级处理方法跟进处理一级(只有图像变化)考虑延期使用、每2-3周症状监测、呼吸和感染专家一同协商检查至少每隔三周进行图像诊断。症状恶化的情况下:根据等级2或3-4的对应方法进行治疗二级(轻度,中度症状)考虑延期使用、呼吸和感染专家一同协商检查、每日症状监测,考虑入院、1.0mg/kg/日的泼尼松龙静脉注射或口服等量制剂。考虑做器官支镜检查和肺生检、、每1-3日进行图像诊断,症状缓解时:如果症状已经改善至接近基线状态时,并且逐渐减少类固醇还少一个月以上。才可以再使用PD1。考虑抗生素的预防使用。症状超过2周未有改善或恶化的情况:参照等级3-4的对饮方法治疗三级(危及生命)终止使用。入院。痛呼吸和感染症专科医生协商。2-4mg/kg/日的泼尼松龙静脉注射或等量的将卖注射肾上腺皮质类固醇。对感染症状添加抗生素预防。器官支镜检查和肺生检症状改善接近基线治疗状态时:逐渐减少类固醇至少六周一闪;症状超过48小时未改善或恶化时;追加使用免疫抑制剂(英利昔单抗,环磷酰胺,静脉注射免疫球蛋白(IVIG),霉酚酸酯)癌研究