摘要
继发性甲状旁腺功能亢进(secondaryhyperparathyroidism,SHPT)是慢性肾脏病的常见、严重并发症之一。SHPT的发生发展会继发骨代谢性疾病、血管钙化、心血管疾病等不良并发症以及增加患者死亡率。骨化三醇是治疗SHPT的药物之一，然而根据文献报道，部分患者使用骨化三醇后iPTH仍持续不降，出现骨化三醇抵抗，导致治疗失败。对骨化三醇抵抗的SHPT患者，还有药物治疗机会吗？或是，只能进行手术治疗吗？国外已有专家对这个问题进行研究、探索，本文将为大家解读这些研究结果。同时，在文末，笔者也同大家分享一些关于国内开展相关研究的思考，欢迎阅读、指正。
一
研究回顾
我们在pubmed上分别以关键词“CalcitriolResistantParicalcitol”、“CalcitriolIntoleranceParicalcitol”搜索，通过阅读摘要，最终搜索到与“骨化三醇抵抗/不耐受、帕立骨化醇”相关的文献5篇，包括2篇综述和3篇研究报道，而这2篇综述里所提到的研究，也仅是我们所搜到的这3篇。以下，我们依次来解读这3篇研究的结果。
研究一
该研究纳入12名既往接受至少1年的骨化三醇静脉用药治疗且近1年平均iPTH水平在pg/ml以上的维持性血液透析患者，没有经过洗脱期，直接将骨化三醇换为帕立骨化醇，帕立骨化醇的起始剂量(ug)为iPTH(pg/ml)/80，一周3次用药（除了部分患者因经济原因选择一周2次或1次用药），持续治疗1年，期间根据复查的iPTH、Ca、P等结果进行剂量调整。最后对相关指标进行换药前后对照分析。其结果如下：
结果①：
骨化三醇治疗无效的患者，换用帕立骨化醇后，iPTH（→pg/ml，P＜0.01）、总碱性磷酸酶（→91U/I，P＜0.01）、血磷（5.9→5.6mg/dl，P＜0.05）均有明显下降；血钙虽从9.2mg/dl（2.3mmol/L）升到9.6mg/dl（2.4mmol/L），但均在正常范围内，且2种治疗方案期间，高钙血症的发生率无差异。
结果②：
骨化三醇治疗无效的患者，换用帕立骨化醇后，血红蛋白明显升高（10.9→11.5g/dl，P＜0.），血清铁、铁蛋白浓度有所下降；在血红蛋白升高的前提下，静脉铁剂的需求量更大（45→59mg/week，P＜0.05），而EPO的需求量变小（→U/week，P＜0.05）。由此可见，帕立骨化醇可以增加SHPT患者对EPO的敏感性（减少EPO剂量），从而增加铁剂的利用（导致血清铁蛋白下降），改善患者的贫血。
研究二
这是一项为期12个月的开放性前瞻性研究。纳入40例对骨化三醇抵抗和/或骨化三醇不耐受的SHPT患者（该研究中对于“骨化三醇抵抗”的定义为：经静脉使用最大剂量的骨化三醇（9ug/w）至少6个月后，血清iPTH水平仍＞pg/ml；对于“骨化三醇不耐受”的定义为：尽管改用不含钙的磷结合剂并适当减少骨化三醇的剂量，但仍由于高钙血症和/或高磷血症而必须连续三个月停止静脉注射骨化三醇）。
在4周的冲洗期后，以1:3的转换剂量比（从骨化三醇到帕立骨化醇）静脉注射帕立骨化醇，帕立骨化醇的初始剂量至少维持4周，随后根据血清iPTH、钙和磷的水平调整剂量。其他药物包括患者在研究开始时已经接受的口服磷结合剂没有改变。每月检测一次血清磷和钙，每3个月检测一次iPTH水平。当出现高钙血症时，将患者的磷结合剂转为非含钙磷结合剂。所有患者使用的透析液钙浓度为1.25mmol/L。
结果：
研究结果显示：对于骨化三醇抵抗/不耐受的SHPT患者，换用帕立骨化醇后，血清iPTH平稳下降，且与基线（.9pg/ml）相比，在使用帕立骨化醇12月后，iPTH值明显下降（.3pg/ml），具有统计学差异（P＜0.）。
研究三
这是一项前瞻性、开放性研究，纳入37例对骨化三醇抵抗的SHPT患者（接受静脉使用骨化三醇后，iPTH仍持续≥pg/ml达半年或以上）。在转换为帕立骨化醇治疗之前，其中的25名患者（67%）反复出现高磷血症，31名患者（85%）反复出现高钙血症，19名患者（51%）同时出现高钙血症和高磷血症两种情况。帕立骨化醇的初始剂量至少维持4周。后续剂量基于iPTH、钙和磷的水平而调整。
在最初纳入研究的14例患者中，研究者以骨化三醇：帕立骨化醇=1:4的比例确定帕立骨化醇的初始剂量。结果如下图2所示，治疗2月后，患者iPTH从±pg/ml迅速下降至±24pg/ml。其中7例患者（50%）因iPTH下降过快而出现高钙血症（图3所示），虽比使用骨化三醇时的高钙血症发生率（67%）低，但研究者仍认为以1:4的比例计算出来的帕立骨化醇初始剂量偏高。
在随后纳入的23例患者中，研究者以骨化三醇：帕立骨化醇=1:3的比例确定帕立骨化醇的初始剂量，结果如下图4所示，使用帕立骨化醇2月后，iPTH从基线的±61pg/ml逐渐下降至±36pg/ml，其中只有1例患者在治疗早期出现轻度高钙血症（血钙10.7mg/dl）。
将所有患者纳入统一分析，结果如下图1所示：研究随访至16个月，iPTH从基线的±58pg/ml逐渐下降至16月时的±24pg/ml，且与基线相比，在6月、12月、16月时iPTH的值均具有显著下降（P＜0.）。血钙（P=0.86）、血磷（P=0.77）维持平稳，前后无统计学差异。碱性磷酸酶从基线的±27IU明显下降至16月时的65±12IU（P＜0.）。
最后，研究者根据患者基线iPTH的高低，分为iPTH＞pg/ml和iPTH-pg/ml两个亚组进行分析，结果如下图5所示：对骨化三醇抵抗的SHPT患者，无论其iPTH高于或低于等于pg/ml，换用帕立骨化醇后，其iPTH均可显著下降；且，随着iPTH的下降，患者所需要的帕立骨化醇剂量将逐渐越少。
二
结论与思考
所以，基于上述已公开发表的所有研究结果，我们可以得出这样一个结论：对骨化三醇抵抗的维持性血液透析SHPT患者，仍然有药物治疗的机会，即，换用帕立骨化醇。无论采用何种方式计算帕立骨化醇的起始用药剂量，帕立骨化醇均能有效降低患者的iPTH值。
当然，与此同时，我们也产生了一些思考，这些研究中对于从骨化三醇转换为帕立骨化醇，帕立骨化醇的起始用药剂量计算方式并不一致，包括有：①以iPTH/80计算帕立骨化醇起始剂量；②以骨化三醇/帕立骨化醇=1/3计算帕立骨化醇起始剂量；③以骨化三醇/帕立骨化醇=1/4计算帕立骨化醇起始剂量。并且，这些研究无一来自国内，均为国外的研究数据。笔者在中国知网、万方数据库中分别以关键词“骨化三醇帕立骨化醇”检索，也均未能搜索到在骨化三醇无效的患者中使用帕立骨化醇的研究报道。所以，到目前为止，国内在这方面的研究数据是空白的。
而考虑到东西方人种的差异性，究竟哪种剂量计算方式更合适中国人群？在这种剂量计算方式下，既能有效降低中国SHPT患者的iPTH，又能降低高钙血症等不良反应。这值得探索。
所以，笔者认为有必要在中国人群中开展“探索对骨化三醇抵抗的SHPT患者换用帕立骨化醇时，符合中国人群的帕立骨化醇最佳起始剂量计算方案”的研究，且研究结果对于指导临床用药、改善中国SHPT患者病情具有重要意义。
我们期待能有相关的研究者开展这方面的研究，并热忱期待与之合作，共同造福中国SHPT患者。
往期精彩回顾
探讨关于开展“帕立骨化醇对伴有贫血的维持性血液透析患者ESAs反应性影响”的研究背景
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