感染科的泰斗翁心华教授说过，发热待查的故事犹如爱情小说，从不雷同。
1、病情简介患者男，54岁，常州人，工人，年9月5日入院。
主诉：发热20余天
现病史：患者8月12日无诱因下出现发热，体温高达40℃，伴乏力，无畏寒、寒战，无咽痛、关节肌肉酸痛，无鼻塞、流涕，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻，无头痛、呕吐等症状，次日就诊金坛三院输液治疗2天（用药不详），体温下降，但2天后再次发热，体温以午后及夜间升高明显，自服退热药，出汗较多，体温退而复升，波动于37-40℃间。8月25医院，拟“发热待查”收住院，查胸部CT及PET-CT未见特殊异常，骨髓示巨核细胞增多，先后予美洛西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等治疗（具体不详），体温不降（图1/2），我科会诊后考虑“不明原因发热”转我科进一步诊治。患者精神萎，胃纳差，睡眠欠佳，尿量可，大便二天未解。病程中无皮肤瘙痒，无尿频尿急尿痛，无白陶土样大便及黑便，体重下降2公斤。
既往史：有“甲亢”史20余年，现服用“甲硫咪唑”（10mgqd）治疗。有“糖尿病”史1年余，口服“二甲双胍、格列美脲”降糖治疗，血糖控制不详。否认“肺结核、伤寒”等传染病史，否认“高血压、心脏病”等慢性病史，否认药物、食物过敏史，否认输血史。
个人史：吸烟史10余年，10支/天；饮酒史30年，每日白酒50g。
家族史：无特殊。
体格检查：PE：T38.5℃P95次/分R20次/分BP/65mmHg
神清，精神萎靡，球结膜轻度充血水肿，皮肤、粘膜无*染，躯干部见散在出血点，全身浅表淋巴结未及肿大，颈软，两肺呼吸音清，未闻及干湿罗音，心率次/分，心律不齐，第一心音强弱不等，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，墨菲氏征阴性，肝区叩痛阴性，移动性浊音阴性，双下肢中度凹陷性水肿。生理反射存在，病理反射未引出。
外院辅助检查
胸部CT：未见明显异常；彩超：脾肿大（*56mm）；双侧甲状腺弥漫性肿大，血流信号丰富，双侧甲状腺结节，建议随访；双侧颈部未见明显肿大淋巴结。
骨髓细胞学检查：骨髓有核细胞增生活跃，其中粒系64%，红系21%；粒：红比例+3:1；粒系明显增生，中晚幼粒的比值增高，呈左移，成熟粒细胞胞浆颗粒粗黑，嗜酸性粒细胞可见；红系增生相对减低，中晚幼红为主；淋巴细胞占13%，比值相对减低，形态大致正常；巨核细胞全片67只，血小板可见；未见寄生虫与异常细胞，综上感染不能排除,请结合临床。
PET-CT：1、T10椎体局部密度增高伴低密度区，边缘FDG轻度增高（SUV=3.5），倾向于增生性改变，请结合临床；余部位未见FDG异常增高灶；2、双侧筛窦及上颌窦炎；甲状腺轻度肿大，右叶结节，左叶钙化灶，建议随访；双侧胸腔少量积液；脾肿大；左肾囊肿；双侧睾丸鞘膜积液；颈胸腰椎退变，全身皮下脂肪密度增高。
图1外院（体温）图2外院（血常规）2、临床思辨入院诊断1、发热待查。
2、甲状腺机能亢进症
3、2型糖尿病。
4、房颤。
病因分析患者中老年男性，既往有甲亢及糖尿病史，服药治疗，入院后查体有房颤，故“甲亢、糖尿病、房颤”诊断明确。患者发热持续超过3周，体温多次＞38.3℃，经过外院10余天系统全面的检查仍不能确诊，故符合经典型发热待查，发热原因分析如下：
1、感染性发热：患者持续发热，血象不高，临床上在感染性发热领域常见的有以下几种：①病*感染：一般发热持续时间为一至两周，多为自限性，不符合，但部分病*可出现较长时间发热，如慢性活动性EB病*感染可出现持续发热，进一步完善EB-DNA、EB抗体等检测以鉴别；②细菌感染：患者平素体健，发热20余天，白细胞不高，CRP、ESR稍高，但无明显感染灶，抗感染治疗无效，与一般细菌感染表现不符，需考虑非典型病原体，如结核杆菌、布氏杆菌、沙门氏菌、疟疾、恙虫病等。患者病前无结核病史，无明确的家畜、畜产品接触史，无野外作业史，无外出旅游史，无皮肤破损史，除发热外无其他感染相关症状（如咳嗽、腹泻、腹痛、皮疹、焦痂等），故无明显依据，有赖血培养进一步明确。
2、非感染性发热：①甲状腺机能亢进症：患者有“甲亢”史20余年，服用“甲硫咪唑”（10mgqd）治疗，现查甲功T3、T4明显升高，TSH减低，TG-Ab、TPO-Ab升高，彩超提示双侧甲状腺弥漫性肿大、血流信号丰富、双侧甲状腺结节，故存在甲状腺功能紊乱，可引起发热，但患者除发热外，无怕热、多汗、消瘦、食欲亢进、腹泻、突眼等症状，需进一步明确。②风湿免疫性疾病：分为器官特异性和系统性，大多呈慢性、迁延反复，有相关的临床症状，可表现为不规则发热、关节痛、侵犯多系统、多器官，常有重叠症状，多有自身抗体阳性，ESR增高,血清IgG升高，激素、免疫抑制剂治疗有效，本患者暂无明显依据。③血液系统疾病：a.淋巴瘤：多见于老年人，有乏力、纳差、盗汗、贫血、淋巴结肿大，外周血淋巴细胞持续增多，骨髓中淋巴细胞比例≥40%，该患者PET-CT检查未见特殊异常，骨髓细胞学亦未发现依据，但部分淋巴瘤起病表现不一，诊治困难，仍需进一步鉴别。b.噬血细胞综合征：该患者发热20余天，全身伴随症状不明显，脾肿大，血象不高，抗感染治疗无效，且血细胞有减少趋势（WBC/PLT），需警惕发生噬血细胞综合征可能。④肿瘤性疾病：患者PET-CT检查无实体器官肿瘤提示。
诊疗经过1、入院后予：1.卧床休息，清淡饮食，病重，心电监护，氧气吸入，监测血糖；2.予甲强龙40mgq12h、大剂量静丙25mgqd抑制机体免疫反应，奥美拉唑抑酸，天晴甘美护肝，止血敏、维生素K1防止出血，胰岛素降糖，补充液体能量电解质；3.相关检查明确病情和诊断治疗；4.告知病情签订知情谈话记录；5.内分泌科会诊，建议忌碘饮食、赛治10mgbid、普萘洛尔10mgbid、诺和锐+长秀霖强化降糖。
2、完善相关检查：
9月6日再次骨穿：粒/红/巨核三系增生伴巨核细胞成熟障碍骨髓象，见噬血组织细胞（图3黑色箭头所指）。
3、综合分析及下一步处理：患者中年男性，持续发热20余天，全身伴随症状不明显，血象不高，抗感染治疗无效，病程中出现三系下降，尤以血小板下降明显，LDH、铁蛋白升高，低纤维蛋白血症，高甘油三酯血症，骨髓见噬血组织细胞，符合噬血细胞综合征。但具体原因不清，治疗上暂继续丙种球蛋白、激素冲击治疗，必要时血液科会诊加用环孢素、VP-16等免疫抑制剂。9月9日外送EB-DNA结果回报1.98*10E5copies/ml，考虑为EBV导致继发性噬血细胞综合征，患者转至苏大附一院血液科，后电话随访9月11日患者死亡。
最后诊断：EBV相关性噬血细胞综合征。
图3骨髓涂片见噬血组织细胞文献复习年我国发布首个《发热待查诊治专家共识》，统一将“feverofunknownorigin”命名为发热待查。发热待查患者临床千变万化，诊疗过程曲折复杂，是临床医学中最常见的难题，病种涉及感染性疾病、结缔组织疾病、血液肿瘤系统疾病、代谢性疾病等多个领域，明确病因并不容易，这需要临床医生有扎实的基础知识、丰富的临床经验、缜密的临床思维以及多学科的共同协作。
噬血细胞综合征（HPS）是在发热待查中并不少见，常于血液/肿瘤科、感染科、风湿免疫科诊治，其又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是一种免疫介导的危及生命的疾病。是有原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征，这种免疫调节异常主要是由淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子而引起的一系列炎症反应，临床以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴组织发现噬血现象为主要特征。原发性HLH是一种常染色体或性染色体隐性遗传病，继发性HLH与各种潜在疾病有关，是由感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统的活化机制所引起的一种反应性疾病，通常无家族史或已知的遗传基因缺陷。
HLH是一种进展迅速的高致死性疾病，因此及时发现HLH疑似病例并正确诊断至关重要，当患者出现持续发热、血细胞减少、肝脾肿大或不明原因的严重肝功能损伤时应当怀疑HLH的可能，若同时出现铁蛋白显著升高也具有强烈的提示意义。目前公认的HLH诊断标准由国际组织细胞协会于年修订（见下图）。HLH的病因治疗与疾病的预后转归关系密切，因此所有患者在诊断HLH的同时均应积极寻找潜在的病因，通过仔细询问病史、查体以及相关实验室检查，确定导致HLH的可能原因。
感染相关HLH是继发性HLH最常见的形式，包括病*、细菌、真菌以及原虫感染等，而其中EBV感染是最主要的诱因。年Epstein和Barr等首先从非洲儿童恶性伯基特淋巴瘤组织体外培养的淋巴瘤细胞系中发现的一种新的人类疱疹病*，年确定为本病的病原体。EBV是人类疱疹病*第四型(EBV),属γ疱疹病*,是一种淋巴细胞病*，EBV感染在人群中很普遍，多见于儿童和年轻的成年人，可有多种表现形式，EBV原发感染多引起传染性单核细胞增多症，有效的CTL免疫反应可使病情缓解，抗病*治疗可缩短病程，预后一般较好。而EBV相关性HLH，病情重、预后差，临床症状无特异性，误诊率高,持续发热，肝、脾、淋巴结肿大等临床症状，需考虑噬血细胞综合征的可能，及早规范有效治疗。HLH治疗主要分两个方面，一方面是诱导缓解治疗，以控制过度炎症状态为主，达到控制HLH活化进展的目的，包括地塞米松、VP-16；另一方面是病因治疗，以纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病为主，达到防止HLH复发的目的，包括磷甲酸钠、阿昔洛韦、更昔洛韦等抗病*治疗。然而对于EBV相关HLH疗效欠佳，可尝试异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），移植应尽可能在患者药物治疗达到临床缓解后及时进行。
EBV感染另一种严重疾病类型是慢性活动性EBV感染（CAEBV），也是发热待查的常见病，其临床表现呈多样性，病理改变几乎涉及到各个器官，CAEBV成年发病者常以不明原因发热就诊。另外，EBV潜伏感染恶化，可引起各种相关肿瘤：NK/T、Burkitt淋巴瘤、霍奇金病、鼻咽癌、胃腺癌、平滑肌肉瘤等。
参考文献
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2.KasaharaY,YachieA.CelltypespecificinfectionofEpstein-Barrvirus(EBV)inEBVassociatedhemophagocyticlymphohistiocytosisandchronicactiveEBVinfection.CritRevOncolHematol,,44:-.
3.TsaiMH，HsuCY，YenMH，eta1．Epstein—Barrvirus—associatedinfectiousmononucleosisandriskfactoranalysisfor