导读：
药理学研究有两个主要任务：1）根据已知治疗靶点开发针对性治疗药物，并评价其药效；2)研究具有生物活性、但未知靶点的药物或天然产物的作用机理，逆向寻找其作用靶点，从而对基础病理学与医学的进展做出互补性的贡献。在免疫药理学研究中，两种类型的研究，尤其是后一种研究，对于基础免疫学的进展做出了巨大贡献。比如对于雷帕霉素作用靶点的研究导致了mTOR蛋白的发现。
本文即属于有明确药理活性但是靶点未知的天然产物药理学研究。作者采用了经典药理学手段，结合了化学生物学方法，最终找到了化合物的胞内靶点。此研究属于近些年少有的、教科书式的药理学研究。
痛风性关节炎是一种常见的炎症性疾病，一般由单钠尿酸盐（MSU）结晶沉积在关节处所带来的高尿酸血症引起，继而导致急性关节炎[1-3]。
目前用于治疗和预防痛风性关节炎的抗炎药物，其效果受到潜在药物*性和疗效差距的限制[4-5]。此外，痛风性关节炎患者中只有50%对目前的临床药物有反应[6]。
因此，了解MSU结晶如何引发炎症已成为亟需解决的问题，这将帮助我们探索治疗痛风性关节炎的新靶点。
NOD样受体（NLRs）是细胞内模式识别受体（PRR）的一部分，是先天免疫系统的重要调节因子。作为NLRs的一员，NLRP3炎症小体与MSU晶体诱导的痛风性关节炎有关[6-8]。
本文由医院妇科的吕雯和来自南京大学医药生物技术重点实验室的孙洋带领的课题组发表于Elsevier旗下期刊InternationalImmunopharmacology，作者通过化学生物学、结构生物学及蛋白质谱等先进手段与工具，并结合传统免疫药理学研究方法，发现姜*素类似物AI-44的胞内靶点为组织蛋白酶B(CathepsinB);AI-44通过抑制组织蛋白酶B，从而抑制了NLRP3炎症小体活化反应，最终成功治疗小鼠的痛风性关节炎。
姜*素是从姜*根中分离出来的单体，已被证明具有抗炎、抗肿瘤和多种生物活性[9-11]。而组织蛋白酶B，是MSU应激后从溶酶体释放的一种蛋白酶，能够促进LPS和MSU参与的NLRP3炎症小体复合体活化反应。课题组首先发现姜*素衍生物AI-44对小鼠痛风模型具有良好的体内疗效，且该疗效源自AI-44对NLRP3炎症小体活化的显著抑制作用。
作者随后进一步深入研究AI-44的作用机理及其作用靶点：首先制备了生物素化的AI-44，通过化学生物学、免疫沉淀与蛋白质质谱手段鉴定出AI-44的胞内结合蛋白为组织蛋白酶B；随后揭示了AI-44的作用机理为特异性的结合至组织蛋白酶B，抑制其与NLRP3炎症小体的相互作用，最终抑制了NLRP3炎症小体的活化并减轻MSU引起的痛风性关节炎和腹膜炎等炎症性疾病。
此外，他们还发现AI-44与组织蛋白酶B的相互作用主要依赖其关键残基E，但AI-44在溶酶体中不起作用。
（图片来自英文原文作者）
图1：AI-44抑制NLRP3炎症小体活化
总的来说，本文的研究表明AI-44是一种通过靶向组织蛋白酶B从而抑制NLRP3炎症小体活化，以治疗痛风性关节炎的新型候选药物。
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本文摘自Elsevier旗下期刊
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