，口头报告，研究性治疗(分子靶向制剂和肿瘤生物学)
SHP2抑制剂TNO在成人实体肿瘤中剂量探索性研究的初步结果第一作者:IreneBrana,Vall，d’HebronUniversityHospital,Valld’HebronInstituteofOncology,Barcelona,Spain
译者：张剑威
背景：SHP2将信号从激活的受体酪氨酸激酶转导至包括MAPK在内的下游途径。TNO是SHP2的选择性、变构、口服抑制剂.
方法：CTNOX（NCT）是一项正在进行的首次在人体的试验，探索TNO在成人晚期实体瘤的开放标签剂量递增/扩展试验。主要研究目的是明确TNO的安全性和耐受性，并为下一步研究确定方案。次要研究目的包括评估药代动力学，药效学和初步临床疗效。在此，我们报道了TNO单药的剂量递增试验数据。
结果：截至年10月26日，共有名患者接受不同用法及剂量的TNO治疗：每天1次（1.5-70mgQd;N=55）或每天两次（30-50mg,Bid;N=25），服用2周停1周（2w/1w）为1个治疗周期；或者每天一次(30-60mg,Qd;N=32)，服用3周停1周为1个治疗周期；或者每天一次持续服用（40或50mg,Qd；N=6）。纳入最常见的肿瘤诊断是结直肠癌占54%，胃肠间质瘤占16%，非小细胞肺癌占12%，头颈部肿瘤8%。中位的既往抗肿瘤治疗线数是4（范围1-10）。共有例患者（92％）停止研究治疗，其中94例（80％）因疾病进展停药，6例（5%）因不良事件停药。TNO表现出快速吸收（中位第1天达峰时间Tmax?1.1小时），有效的中位半衰期T1/2为34小时，在第14天接近线性药动学的暴露（功效模型：AUCsbeta=1.09[90％CI1.02-1.16]）。不良事件大多为1/2级，并且与SHP2靶向抑制反应一致。最常见最常见的与治疗相关的AE（所有级别）是血肌酸磷酸激酶升高（n=33，28％），外周水肿（n=31，26％），腹泻（n=31，26％）和痤疮样皮疹（n=27，23％）。与治疗最相关的3级和3级以上AE是血小板减少（n=5、4％），天冬氨酸转氨酶升高，腹泻和中性粒细胞减少（每个均有4例，3％）。根据RECIST1.1标准，观察到的最佳反应是的稳定疾病（SD），有24名（20％）患者，SD的中位持续时间为4.9个月（范围1.7–29.3）。通过对治疗前和治疗中配对的肿瘤样品进行qPCR检测DUSP6表达水平，在TNO剂量≥20mg每天的患者中看到了SHP2受抑制的证据（≥25%表达减少38/42[90%]；≥50%表达减少,25/42[60%]）。肿瘤全转录组RNA测序数据的分析仍在进行中。
结论：TNO在具有靶标抑制作用的剂量下显示出良好的药代动力学特性和非常有前景的早期安全性和耐受性数据，不同使用周期的最佳剂量仍在评估中。TNOTNO与其他药物联合使用的研究，包括纳扎替尼（突变选择性EGFR抑制剂），阿达斯拉布（KRASG12Ci），斯巴达珠单抗（抗PD-1抗体），利巴昔单抗（CDK4/6i）以及达拉非尼（BRAFi）联合LTT（ERKi）的研究正在进行中（NCT，NCT，NCT，NCT）。
，壁报展示，研究性治疗(免疫)
ATOR-(一种4-1BB抗体)治疗晚期实体恶性肿瘤患者：多中心、开放标签的首个人体I期试验第一作者:GustavJ.Ullenhag,AkademiskaSjukhus,Uppsala,Sweden
译者:傅炀凌家瑜
背景:ATOR-是一种针对共刺激受体4-1BB(CD)的人类激动型IgG4抗体。它的发展是为了激活肿瘤环境中的T细胞和自然杀伤细胞，导致免疫介导的肿瘤细胞杀伤。这是一项多中心首个人体I期试验(NCT)。
方法:在这项研究中，对实体恶性肿瘤患者ATOR-单药静脉注射，每21天重复，直到出现肿瘤进展、不可接受的*性或患者撤回知情同意为止。该研究的主要目的是确定最大耐受剂量和II期临床试验推荐剂量，评估最大耐受剂量的依据为不良事件(AEs)和剂量限制*性(DLT)评估。次要目的包括药代动力学、免疫原性和临床疗效，CT评估临床疗效的依据为用于测试免疫疗法的研究的反应标准(IRECIST)。这项研究使用了剂量不超过40mg的单一队列设计，随后采用了改良的3+3设计。
结果:第一名患者于年12月服用；截至年1月22日，已有12名患者暴露于ATOR-。评估了以下剂量水平：0.38mg、1.5mg、5mg、15mg、40mg和mg。剂量递增正在进行中，毫克的剂量水平正在评估中，目前尚未达到最大耐受量。研究中囊括了卵巢癌1例，脉络膜黑色素瘤3例，肛门癌1例，胆管癌1例，胃肠道间质瘤1例，乳腺癌1例，胰腺癌1例，腺样囊性癌1例，恶性黑色素瘤1例，结直肠癌1例。12例患者中有5例报告了与药物相关的不良反应，其中1例为3级，其余均为1级或2级。胸痛(2级和3级)和头痛(1级和2级)各有两次发作。还报告了发热、上腹痛、口腔溃疡、恶心、白细胞减少、中性粒细胞减少、细胞因子释放综合征(CRS)、关节痛、颈部疼痛和皮疹等单发病例。到目前为止，在这项研究中还没有观察到DLT。进入研究的患者中位年龄为48.5岁(34-76岁)。患者既往接受治疗中位数为2线(范围1-4)。中位在研究时间为15周(范围0.14-51)。6名患者正在研究中，6名患者已经停止治疗。中止的原因包括：研究人员决定(n=1)、确认的疾病进展(n=1)、撤回同意(n=1)、因疾病进展死亡(n=1)和其他原因(n=2)。初步PK数据显示，剂量比例动力学最高可达mg。
结论:ATOR-在mg以下是安全的，耐受性良好。剂量继续增加，目前的剂量水平为mg。临床试验信息：NCT。研究发起人：AlligatorBioscience。
壁报讨论肉瘤
热休克蛋白90(HSP90)的口服抑制剂pimitespib(TAS-)在对伊马替尼(IM)、舒尼替尼(SU)和瑞格非尼(REG)无效的晚期胃肠道间质瘤(GIST)患者(PTS)中进行的随机、双盲、安慰剂(PL)对照的III期试验第一作者:YoshitakaHonma,NationalCancerCenterHospital,Tokyo,Japan
译者:凌家瑜
背景:Pimitespib(PIM)是一类新型口服活性选择性HSP90抑制剂。KIT和PDGFRA是HSP90的客户蛋白，因为它们需要HSP90维持其蛋白构象和功能的稳定，因此HSP90是对已批准的酪氨酸激酶抑制剂产生获得性耐药(如KIT中的继发突变)的GIST的合理治疗靶点。一项II期试验显示，PIM在对标准治疗无效的医疗需求未得到满足的晚期GIST患者中具有临床活性。这项III期试验评估了PIM对这一未得到满足的临床需求的有效性和安全性。
方法:入组条件包括经组织学确诊的晚期GIST，对IM、SU和REG耐药，1个可测量的病变，ECOG功能状态为0或1。患者按2：1的比例被随机分配到PIM组和PL组，PIM组的患者接受PIMmg，每日一次，口服5天停2天。在疾病进展时符合解盲条件的患者允许交叉到开放标签的PIM组。主要终点为无进展生存期(PFS)，基于改良RECIST1.1的通过盲化中心影像评审。次要终点包括总存活率(OS)、交叉到PIM(第二PFS)的患者中的PFS和安全性。利用保秩结构失效时间(RPSFT)模型计算交叉调整的OS。探索性终点包括药物基因组学(PGx)。
结果:从年10月到年4月，86名患者被随机分为PIM组(n=58)和PL组(n=28)。基线特征在两臂之间保持良好的平衡。PIM组中位PFS为2.8个月(95%CI：1.6-2.9)，PL组为1.4个月(95%CI：0.9-1.8)。PFS的危险比(HR)为0.51(95%CI：0.30~0.87)(p=0.，分层对数秩和检验)。中位OS为13.8mo(95%CI：9.2mo)，PL为9.6mo(95%CI：5.5-未达)(OS的HR0.63；p=0.)，60.7%的PL交叉到PIM；第二PFS为2.7mo(95%CI：0.70-4.1mo)。经RPSFT调整的PL中位数OS为7.6mo(调整后OS的HR0.42；p=0.)。此外，PGx分析结果表明，PIM对从血样中检测到继发性KIT突变的患者也是有效的。PIM/PL中最常见的(5%)3级以上不良事件为腹泻(13.8%/0%)、贫血(6.9%/10.7%)、食欲减退(6.9%/0%)和肿瘤出血(5.2%/0%)。PIM/PL因不良事件而治疗终止分别有4/2例(6.9%/7.1%)。
结论:这项随机试验表明，PIM作为HSP90抑制剂首次在对IM、SU和REG耐药的晚期GIST患者中显著改善PFS并延长OS。PIM是可耐受的，不良事件是可控的。其作用机制不同于现有各种标准治疗，PIM有可能成为GIST的新标准治疗。Clinicaltrialinformation:JapicCTI-.ResearchSponsor:TaihoPharmaceutical.
壁报展示肉瘤
Selinexor联合伊马替尼治疗晚期胃肠道间质瘤（GIST）的Ib/II期研究：SeliGIST/GEIS-41试验第一作者:CesarSerrano,Valld’HebronInstituteofOncology,Valld’HebronUniversityHospital,Barcelona,Spain
译者:白璠丁苗苗
背景:KIT或PDGFRA致癌激活在整个病程中驱动GIST发展。因此，目前批准的治疗转移性胃肠间质瘤的药物主要集中在对这些受体的治疗性抑制上。然而，伊马替尼(IM)进展后的临床益处仍然不大，这表明存在KIT/PDGFRA非依赖的GIST细胞存活协作机制。Selinexor是一种口服的、选择性的XPO1介导的核输出抑制剂，临床前研究证明GIST作为单一药物以及在IM敏感和IM耐药的模型中与IM联合使用具有抗肿瘤活性。
方法:本研究为Ib期研究，旨在探讨Selinexor联合IM(IMmgqd，Selinexorqw)治疗IM耐药的晚期GIST患者的安全性。排除了既往不耐受IM的患者。使用标准的3+3剂量递增方案来确定该组合的推荐II期剂量(RP2D)。每8周由研究者评估疗效(RECIST1.1)。
结果:截至年9月25日，12例患者入组并接受每天IMmg、每周1次Selinexor的治疗，Selinexor剂量水平(DL)1(60mg)、DL2(80mg)和DL3(mg)。中位年龄57岁(范围46-77岁)，42%为女性，既往治疗中位线数为4(范围2-7)。虽然只有1/6的患者在DL3出现剂量限制性*性(DLT)，但由于在DL2的已经见到抗肿瘤活性，且5/6的患者在DL3在DLT窗口后都需要减量，因此RP2D定在DL2(IMmgqd，Selinexor80mgqw)。所有患者的*性和疗效均可评估。1例DLT发生在DL3(3度恶心)。非DLT的3/4度*性为贫血(1/12)、中性粒细胞减少(1/12)、呕吐(1/12)和乏力(2/12)。常见的1/2度*性为恶心(11/12)、呕吐(10/12)、中性粒细胞减少(5/12)、贫血、乏力、腹泻、眶周水肿(均为4/12)。没有观察到意想不到的*性。在可评价疗效的12例患者中，疾病控制率为67%(95%CI为0.~0.)，其中2例达到PR(17%)，6例SD(50%)。临床受益率(CBR=CR，PR，SD)≥16周为42%(95%CI为0.~0.)。中位无进展生存期为3.5个月(95%CI1.7~7.3)。
结论:IM和Selinexor联合治疗GIST患者耐受性好，具有临床活性。该试验目前正在探索Selinexor单药治疗IM耐药的GIST患者。
Clinicaltrialinformation:NCT.ResearchSponsor:KaryopharmTherapeutics,SpanishGroupforSar