羟基脲常用于治疗骨髓增殖性肿瘤，此外还可用于治疗镰状细胞性贫血。羟基脲上市已有60年，在使用过程中对其正作用和副作用的认识逐步加深。近日，Cornelisse教授在BrJHaematol杂志发文，报告了一例羟基脲所致的溶血性贫血，这是一种罕见的副作用。
病例介绍
59岁男性，病史包括心绞痛、经皮冠状动脉成形术，因血小板×/L诊断为原发性血小板增多症（ET）。因患者有心脏病史，属于高危ET，根据指南给予阿斯匹林和羟基脲治疗，耐受性良好，血小板降至×/L。治疗6年后常规随访时患者主诉疲劳，体检无异常发现。化验检查血红蛋白7.6g/dL，MCVfl，网织红细胞×/L，血小板×/L，白细胞3.9×/L，胆红素57μmol/L，铁蛋白μg/L，结合珠蛋白0.08g/L，直接和间接抗人球蛋白（DAT和IAT）阴性，冷凝集素阴性，B12和叶酸正常，血涂片上未见到异型红细胞，外周血免疫分型正常，腹部超声无异常，复查实验室检查显示持续存在溶血性贫血。由于未发现其他原因，因此怀疑为羟基脲引起的溶血性贫血。
当患者出现贫血症状后停用羟基脲治疗，改用聚乙二醇干扰素治疗。此后，血红蛋白从6.8g/dL上升到8.4g/dL，结合珠蛋白升至0.53g/L，胆红素恢复正常。然而，患者聚乙二醇干扰素治疗耐受性很差，因此恢复了羟基脲治疗，结果血红蛋白再次下降，结合珠蛋白0.08g/L，胆红素升高。因此确认为羟基脲引起的非免疫介导的溶血性贫血。
寻根溯源
溶血性贫血的原因很多，其中之一就是药物，既可是免疫介导的溶血性贫血，也可是非免疫介导的溶血性贫血（药物诱导的氧化性溶血或是药物诱导的血栓性微血管病），本例报告的是羟基脲引起的非免疫介导的溶血性贫血。
羟基脲的作用机制之一是通过阻断核糖核苷酸二磷酸还原酶抑制RNA合成，从而阻止DNA形成，达到抑制造血的目的，但同时也产生一些副作用，包括大细胞性贫血、白细胞减少和血小板减少，溶血性贫血是其罕见副作用。文献报道，1例80岁男性采用羟基脲治疗ET，2年半后出现溶血性贫血，DAT阴性，未发现其他引起溶血的原因，羟基脲停用后溶血停止；第二例是1名61岁男性也是采用羟基脲治疗ET，5年后发生溶血性贫血，此例患者考虑为自身免疫性溶血性贫血。此外，还有一系列病例报道，9例慢性粒细胞白血病患者接受羟基脲治疗，剂量50mg/kg/天，6个月后有2例患者发生溶血，但未对溶血原因做进一步分析。
本文报告的病例是首例通过再引入治疗证实羟基脲可以引起溶血性贫血，Naranjo评分9分，高度考虑为药物不良反应。但羟基脲导致溶血的机制尚不清楚，DAT和冷凝集素阴性，提示不太可能是免疫诱导的溶血性贫血。一个可能的机制是氧化应激引起血红蛋白变性，导致溶血，体外研究曾有过相关描述。另一可能机制是由于DNA合成受损，无效红细胞生成导致溶血性贫血，正如严重维生素B12缺乏时引起的溶血。补体系统激活也会导致溶血，但通常DAT阳性。
羟基脲引起的溶血性贫血可能并不少见，只是未能充分识别，因为大细胞贫血是羟基脲很常见的副作用，而且羟基脲治疗血红蛋白病时，疾病本身就存在溶血，因此掩盖了药物导致的溶血，所以血红蛋白病患者治疗过程中如果溶血加重，要注意是否与治疗相关。
参考文献CornelisseAC,BergkampFJM,Griffioen-KeijzerA.Haemolyticanaemia:anunrecognisedsideeffectofhydroxyurea?BrJHaematol.;DOI：10./bjh.
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