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儿童不明原因的贫血或全血细胞减少，需要注意这种罕见病一次普通的门诊
9岁的女孩奇奇（化名），医院查血常规：白细胞3.23×/L，中性粒细胞绝对值0.84×/L，血红蛋白.1g/L，血小板×/L，因为白细胞和血红蛋白都偏低，当地医生怀疑她有血液病，医院就诊。奇奇来到我的专家门诊，我经过给孩子查体后并没有发现异常，给她检查了血常规、生化、铁代谢和叶酸，血常规提示各项血液指标都在正常值低限，网织红细胞稍高，叶酸降低，乳酸脱氢酶、α羟丁酸脱氢酶、肌酸激酶同工酶轻度增高，其他都是正常的。追问病史，奇奇妈妈告诉我奇奇平时不爱吃蔬菜水果，我考虑患儿可能是叶酸减低引起的巨幼红细胞性贫血合并心肌损害，给予她叶酸及辅酶Q10口服治疗，嘱咐家长1周后复查血常规和心肌酶，并和我保持密切联系。事情没有这么简单
过了些日子，我迟迟没有收到奇奇的信息，便在网上诊室催促孩子妈妈带孩子复查血常规，没有收到回复，又打电话给奇奇妈妈，她也不接电话。3周过去了，奇奇妈妈终于有了回信，把孩子复查的血常规结果发给了我：“白细胞3.93×/L，中性粒细胞绝对值1.25×/L，血红蛋白g/L，血小板93×/L”。口服叶酸三周，孩子的血象竟然还变差了？我感到事情不简单，催促奇奇妈妈抓紧时间带孩子来京复诊。奇奇的妈妈也开始担心起来了，匆匆带着奇奇来京看病。我按照儿童全血细胞减少的诊治流程给奇奇做了全面检查，并做了髂骨的骨髓穿刺，很快检验结果就齐全了。血液检测：血常规显示贫血合并血小板减少，生化显示肝肾功能及胆红素均正常，但乳酸脱氢酶、α羟丁酸脱氢酶比上次更高了；尿常规：尿胆原（+）；免疫学：Coombs试验及抗核抗体均阴性；骨髓：形态学：未见幼稚细胞，提示增生性贫血改变，部分幼红细胞可见巨幼样改变；免疫分型：未见异常原始细胞，粒细胞存在PNH克隆；染色体正常；外周血CD55/CD59检测：粒细胞表面CD55、CD59抗原表达均部分缺失；嗜水气单胞菌溶素前体变异体（Flaer）检查：PNH-flaer阴性细胞比例明显增高。结合所有的这些结果，我给奇奇确诊为：阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。百万分之几的罕见病
PNH是一种罕见的血液系统疾病，发病率2-6/。PNH属于获得性造血干细胞良性克隆性疾病，其分子发病基础是X染色体PIG-A基因突变，使GPI锚连蛋白不能合成和装配，导致血细胞膜上锚连蛋白缺失，其中的CD55、CD59细胞缺乏导致细胞对补体溶血敏感发生血管内溶血。PNH主要临床表现为：不同程度的发作性血管内溶血、阵发性血红蛋白尿、骨髓造血功能衰竭所致血细胞减少、易形成静脉血栓。以上临床表现，可以仅以一种为主要表现，也可以同时出现。儿童PNH临床表现与成人有所不同，更多表现为骨髓衰竭，而血红蛋白尿、血栓较成人少见。国际PNH工作组将PNH患者分为如下几类：①经典型PNH：该类患者有典型的溶血和血栓形成；②合并其他骨髓衰竭性疾病：如再生障碍性贫血（AA）或骨髓增生异常综合征（MDS）；③亚临床型PNH：患者有微量PNH克隆，但没有溶血和血栓的实验室和临床证据。诊断PNH的传统实验室方法是特异性补体溶血试验：Ham试验、糖水试验、蛇*因子溶血实验等，但这些方法敏感性和特异性并不理想。利用流式细胞仪检测外周血红细胞和粒细胞的GPI锚连蛋白的表达情况是诊断PNH最直接、最敏感的方法，虽然需要价格昂贵的仪器和一定的专业知识，但它已经成为诊断PNH的“金标准”。如外周血成熟红细胞和粒细胞CD55、CD59阴性细胞占10%以上可诊断为PNH，可疑者定期追查。另外，流式细胞术检测Flaer，对检测微小PNH克隆非常敏感，且不受输血和溶血的影响，对一些临床上高度怀疑，而CD55、CD59检测不能确诊的病例，可以结合Flaer检查，获得明确诊断。PNH的患者没有特效的治疗，治疗原则：1、对症支持治疗：针对贫血补充造血物质，叶酸、铁剂等，贫血严重者需要输血；短期口服肾上腺皮质激素（如泼尼松）减轻溶血发作；如果存在骨髓衰竭，给予环孢素和/或达那唑口服治疗；口服细胞膜稳定剂：维生素E；酌情抗凝治疗；2、重组人源型抗补体蛋白C5单克隆抗体（Eculizumab）：可显著减轻血管内溶血，减少红细胞输注，明显改善PNH患者贫血，减少血栓形成，延长生存期。缺点是该药不能清除PNH克隆，且价格昂贵，需要长期用药，据统计每年的药物花费高达数十万美元，一般患者难以承担；3、联合化疗：对于激素原发耐药、继发耐药或激素依赖的溶血不易控制、反复发作的骨髓增生良好的PNH患者，为有效地减少PNH异常克隆，最大限度地控制溶血，可采用低强度的化疗；4、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）：是根治PNH的方法，缺点是移植并发症多、风险大，且花费多。一般限于那些难治性、耐肾上腺皮质激素或有激素禁忌证的PNH患者。适应证：有HLA相合的同胞供者，且满足以下条件：①合并骨髓衰竭；②难治性PNH，输血依赖性溶血性贫血；③反复出现危及生命的血栓栓塞事件。PNH的预后：最常见的导致死亡的原因是静脉血栓形成，尤其是堵塞肝静脉后形成Budd-Chiari综合症以及进行性的骨髓造血功能衰竭。也有文献报道约5%-15%的PNH患者可自然缓解并最终痊愈。事后诸葛亮
1.有些血液系统疾病起病较隐匿，密切的随访和复查，对于确定病因、正确治疗是相当重要和必要的；2.对于任何一种疾病，永远要首先保持“一元论”的诊断思路。本例患儿发病时乳酸脱氢酶和α羟丁酸脱氢酶增高，本人就想当然地认为是合并了心肌损伤，而未能结合贫血、网织红细胞增高表现考虑存在溶血的可能，如果没有密切随访，就差一点误诊了；3.对于儿童不明原因贫血或全血细胞减少，要记得应用流式细胞术检测CD55/CD59阴性细胞来筛查PNH这一疾病。参考资料：[1]中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组.阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国专家共识[J].中华血液学杂志,,34(3):-.[2]中国生物工程学会细胞分析专业委员会,中国免疫学会血液免疫分会临床流式细胞术学组,中华医学会血液学分会红细胞学组.阵发性睡眠性血红蛋白尿症流式细胞术检测中国专家共识（年版）[J].中华血液学杂志,,42(4):-.[3]SahinF,AkayOM,AyerM,etal.PesgPNHdiagnosis,follow-upandtreatmentguidelines.AmJBloodRes,;6(2):19-27.本文首发：医学界儿科频道本文作者：医院儿科吴珺责任编辑：CiCi
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